Efectividad del concentrado de complejo de protrombina humana en el tratamiento y profilaxis perioperatoria de las hemorragias en el déficit adquirido de los factores de coagulación del complejo de protrombina.

AUTORES

1. Adriana Álvarez Nonay. Adriana Álvarez Nonay. F.E.A de Farmacia Hospitalaria. Departamento de Investigación, Desarrollo y Control de medicamentos. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona
2. María Teresa Pérez Maroto. F.E.A Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario de Guadalajara.
3. Bruno Montoro Ronsano. F.E.A Farmacia Hospitalaria. Hospital Vall d´Hebron
4. Josep María Suñé Negre. Departamento de Investigación, Desarrollo y Control de medicamentos. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona

RESUMEN

Efectividad del Concentrado de Complejo de protrombina humana en el tratamiento y profilaxis perioperatoria de las hemorragias en el déficit adquirido de los factores de coagulación del complejo de protrombina.

Objetivo: El objetivo del estudio fue analizar la efectividad del Concentrado de Complejo de protrombina humana (CCP) en la reversión de la anticoagulación previa a un procedimiento quirúrgico de urgencia, procedimiento invasivo o alto riesgo de hemorragia.

Método: Estudio retrospectivo, analítico, observacional llevado a cabo en un Hospital de segundo nivel entre enero de 2012 y diciembre de 2018.

Variable analizados: datos demográficos, indicación, marca comercial y dosis del CCP, tratamiento anticoagulante, tratamiento antiagregante, administración concomitante de vitamina K, Servicio prescriptor, Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (TTPA), tiempo de protrombina (TP), actividad de protrombina (ATP) e INR registrados antes de la administración del CCP y 24 horas después de la administración del CCP. El análisis estadístico se realizó utilizando la versión 1.2 de Jamovi.

Resultados: Se incluyeron en el estudio 84 pacientes con una mediana de edad de 83 años (RIC:78-87). Tras el análisis de los datos, se observó que el INR medio previo a la administración del CCP fue de 2.93 ±1.55.

12 (14.3%) pacientes presentaban un INR previo a la administración de CCP superior a 4. El INR medio a las 24 horas de la administración del CCP fue de 1.35 ± 0.33, encontrándose diferencias estadísticamente significativas (p< .001) en la diferencia del valor del INR registrado 24 horas tras la administración del CCP respecto al INR previo a la administración del CCP. (Gráfico 1)

Se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p< .001) en la diferencia del valor del TP, TTPA, y ATP registrado 24 horas tras la administración del CCP respecto al TP previo a la administración del CCP.

Conclusiones: Los resultados de nuestro estudio concuerdan y son similares con los obtenidos en los ensayos clínicos, obteniendo una disminución del INR a las 24 horas de la administración del CCP de 2.93 ±1.55. 1.35 ± 0.33.

PALABRAS CLAVE

Concentrado de complejo de protrombina humana, efectividad, reversión, anticoagulación.

ABSTRACT

Effectiveness of Human Prothrombin Complex Concentrate in the treatment and perioperative prophylaxis of hemorrhages in the acquired deficiency of prothrombin complex coagulation factors.

Objective: The objective of the study was to analyze the effectiveness of Human Prothrombin Complex Concentrate (PCC) in reversing anticoagulation prior to an emergency surgical procedure, invasive procedure or high risk of bleeding.

Method: Retrospective, analytical, observational study carried out in a second level Hospital between January 2012 and December 2018.

Variable analyzed: demographic data, indication, trademark and dose of PCC, anticoagulant treatment, antiplatelet treatment, concomitant administration of vitamin K, prescribing service, Activated Partial Thromboplastin Time (APTT), prothrombin time (PT), prothrombin activity ( PTA) and INR recorded before CCP administration and 24 hours after CCP administration. Statistical analysis was performed using Jamovi version 1.2 (8,9).

Results: Eighty-four patients with a median age of 83 years (IQR: 78-87) were included in the study. After analyzing the data, it was observed that the mean INR prior to the administration of the CCP was 2.93 ± 1.55. 12 (14.3%) patients had an INR prior to the administration of CCP greater than 4. The mean INR 24 hours after the administration of the CCP was 1.35 ± 0.33, with statistically significant differences (p <.001) in the difference of the INR value recorded 24 hours after the administration of the CCP compared to the INR prior to the administration of the CCP. (Figure 1)

Finding statistically significant differences (p <.001) in the difference of the value of the PT, APTT, and PTA registered 24 hours after the administration of the CCP with respect to the TP prior to the administration of the CCP.

Conclusions: The results of our study agree and are similar to those obtained in clinical trials, obtaining a decrease in INR 24 hours after the administration of PCC of 2.93 ± 1.55. 1.35 ± 0.33.

KEY WORDS

Human prothrombin complex concentrate, effectiveness, reversal, anticoagulation.

INTRODUCCIÓN

Efectividad del Concentrado de Complejo de protrombina humana en el tratamiento y profilaxis perioperatoria de las hemorragias en el déficit adquirido de los factores de coagulación del complejo de protrombina.

El concentrado de complejo protrombínico (CCP) es un fármaco derivado del plasma humano altamente purificado y con actividad hemostática. Contiene cuatro factores de la coagulación dependientes de la vitamina k: factor II, VII, IX y X, proteína C y proteína S1.

Los CCP fueron desarrollados en la década de los 50 como fuente del factor IX para el tratamiento de la hemofilia B. Actualmente se encuentran comercializados en España tres presentaciones de CCP: Octaplex®, Beriplex, Prothromplex-T®^1-3.

Las indicaciones autorizadas por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) recogidas en ficha Técnica de las presentaciones comercializadas recogen:

-Tratamiento y profilaxis perioperatoria de las hemorragias en el déficit adquirido de los factores de coagulación del complejo de protrombina, tales como el déficit causado por el tratamiento con fármacos antivitamina k (AVK), o en caso de sobredosis de AVK, cuando se requiere una rápida corrección del déficit.^1-3.

El fármaco AVK más utilizado en España es el acenocumarol. Está indicado en el tratamiento y profilaxis de las afecciones tromboembólicas.

Los fármacos antagonistas de la vitamina K (AVK), presentan una estructura similar a la vitamina K.

La dosis de acenocumarol debe ajustarse a cada paciente al inicio del tratamiento y después de forma regular, ya que la sensibilidad a los anticoagulantes varía según los individuos y puede variar también a lo largo del tratamiento. Para ello, se utiliza el Tiempo de Protrombina (TP) y su coeficiente estandarizado conocido como Cociente Normalizado Internacional (INR). La dosis de mantenimiento varía según el paciente y ha de ajustarse individualmente en base a los valores INR. Éstos deben determinarse regularmente, al menos una vez al mes^4,5.

En función del cuadro clínico, la intensidad de anticoagulación y el rango objetivo, los valores de INR se sitúan entre 2,0 y 3,5. En algunos casos, puede que se necesiten niveles mayores de hasta 4,5. Dentro de este margen la mayoría de los pacientes no presentan riesgo de hemorragia ni de trombosis^4,5.

El manejo de la anticoagulación con fármacos AVK presentan unas características especiales ya que son fármacos con estrecho margen terapéutico cuya farmacocinética y farmacodinamia pueden verse afectadas por múltiples factores como: variaciones dietéticas, interacciones farmacológicas, etc.⁶.

El tratamiento con fármacos AVK puede causar sangrados graves (incluyendo shock hemorrágico e hipovolémico) o fatales. Los factores de riesgo para el sangrado incluyen alta intensidad de anticoagulación (INR>4.0), edad ≥ 65, historial de valores de INR altamente variables, historial de sangrado gastrointestinal, hipertensión, enfermedad cerebrovascular, enfermedad cardíaca grave, anemia, cáncer, trauma, insuficiencia renal, tratamientos concomitantes, y larga duración del tratamiento con acenocumarol.

Mientras que las dosis únicas no suelen ser peligrosas, el empleo continuado de dosis diarias mayores que las requeridas, pueden dar lugar a manifestaciones clínicas de sobredosis La hemorragia es el signo principal de la intoxicación con anticoagulantes orales.

Los síntomas más frecuentes observados son: hemorragia cutánea (80%), hematuria (52%), hematomas, sangrado gastrointestinal, hematemesis, sangrado uterino, epistaxis, sangrado gingival y sangrado en las articulaciones. La Vitamina K1 (fitomenadiona) puede antagonizar el efecto inhibidor del acenocumarol sobre la gamma carboxilación hepática de los factores de coagulación dependientes de la Vitamina K en 3-5 horas^4,5.

En situaciones de emergencia de hemorragias graves con cualquier valor de INR o cuando se requiere una cirugía o procedimientos invasivos urgente en pacientes anticoagulados con acenocumarol, los factores de coagulación pueden volver a la normalidad administrando sangre entera fresca, concentrado del complejo protrombínico o factor recombinante VIIa con vitamina K1^1-3.

OBJETIVO

El objetivo del estudio fue evaluar la efectividad del CCP en un hospital de segundo nivel en el tratamiento y profilaxis perioperatoria de las hemorragias en el déficit adquirido de los factores de coagulación del complejo de protrombina (reversión de la anticoagulación previa a un procedimiento quirúrgico de urgencia, procedimiento invasivo o alto riesgo de hemorragia).

MATERIAL Y MÉTODO

Estudio retrospectivo, analítico, observacional llevado a cabo en un Hospital de segundo nivel entre enero de 2012 y diciembre de 2018.

Los pacientes incluidos en el estudio se seleccionaron y fueron identificados a través de los registros de dispensación del CCP del Servicio de Farmacia Hospitalaria. Se seleccionaron todos aquellos pacientes que habían recibido una dosis de CCP, independientemente de la marca comercial en la indicación de tratamiento y profilaxis perioperatoria de las hemorragias en el déficit adquirido de los factores de coagulación del complejo de protrombina, tales como el déficit causado por el tratamiento con antagonistas de la vitamina K, o en caso de sobredosis de antagonistas de la vitamina K, cuando se requiere una rápida corrección del déficit.

Tras la identificación de los pacientes, se consultó la historia clínica electrónica (HCE) y los registros electrónicos de administración de enfermería para confirmar que el CCP había sido administrado tras su dispensación en el Servicio de Farmacia Hospitalaria.

De HCE se extrajeron los datos demográficos de la población de estudio, número de principios activos prescritos en el momento del episodio en receta electrónica, comorbilidades presentes en los pacientes, fechas de duración del episodio (días de hospitalización), indicación, dosis y marca comercial del CCP, administración concomitante de vitamina K, Servicio médico prescriptor, fármacos anticoagulantes en el momento del episodio ,tipo de fármaco anticoagulante, fármacos antiagregantes plaquetarios en el momento del episodio.

Para evaluar la efectividad del CCP se recogieron las siguientes variables: Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (TTPA), tiempo de protrombina (TP), actividad de protrombina (ATP) e INR registrados antes de la administración del CCP y 24 horas después de la administración del CCP. Se consideró efectivo el uso de CCP en reversión de la anticoagulación cuando se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la reducción de los parámetros de coagulación tras la administración de al menos una dosis de CCP.

Este estudio recibió la aprobación previa por parte del Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital. No fue de aplicación la recepción de los consentimientos informados verbales o escritos de la población de estudio por tratarse de un estudio retrospectivo y observacional. El diseño del estudio permitió la disociación de los datos, garantizando que la información analizada no contuviera datos de carácter confidencial.

Se diseñó una hoja de cálculo de Microsoft Excel (97-2003) © para la recogida de las variables del estudio. El análisis descriptivo de las variables cuantitativas se realizó mediante las pruebas de conformidad de Kolmogorov – Smirnov o Shapiro Wilk (pruebas de bondad de ajuste a una distribución normal), calculando estadísticos de tendencia central (media o mediana) y de dispersión (desviación estándar o rangos intercuartílicos) en función de la distribución normal o no de las variables cuantitativas recogidas en el estudio. Para analizar la posible asociación entre variables cuantitativas y variables cualitativas se realizaron comparaciones de medias aplicando los Tests de T de Student y/o ANOVA cuando la distribución era normal y se aplicaron test no paramétricos: U de Mann-Whitney y/o Kruskall-Wallis cuando la distribución no era normal. El análisis estadístico se realizó utilizando la versión 1.2 de Jamovi⁷.

RESULTADOS

Se incluyeron en el estudio 84 pacientes. La mediana de edad de los pacientes incluidos en el estudio fue de 83 años (RIC:78-87). 78 (92.9%) pacientes eran mayores de 65 años y únicamente 6 (7.1%) pacientes de los incluidos en el estudio, eran menores de 65 años.

Respecto a la distribución por sexos: 56 (66.7 %) fueron hombres y 28 (33.3 %) mujeres. De los pacientes incluidos en el estudio, 75% pacientes padecían hipertensión arterial, 31% pacientes presentaban trastornos del metabolismo lipídico, 45,2 % presentaban diabetes mellitus. En el momento del episodio urgente que requirió la reversión de la anticoagulación, los pacientes tenían prescritos como tratamiento concomitante en receta electrónica una mediana de 9 principios activos (RIC: 7-12).

La mediana de peso de los pacientes fue de 70 Kg (RIC:65-82) Kg. La dosis media de CCP administrada para la reversión de la anticoagulación fue de 982 UI ± 421 UI. La mediana del número de viales de CCP administrados para la reversión de la anticoagulación fue de 2 RIC: 1-2) viales. De los pacientes incluidos en el estudio, a 48 (57.1%) se les administró CCP en forma de Octaplex 500 UI polvo y disolvente para solución para perfusión®, y a 36 (42.9%) pacientes se les administró CCP en forma de Prothromplex total 600 UI / 20 ml polvo y disolvente para solución inyectable®.77 (91.7%) de los pacientes recibieron tratamiento concomitante con al menos una dosis de vitamina K.

El 100% de los pacientes incluidos en el estudio estaban en tratamiento con fármacos anticoagulantes: 76 (90.5%) pacientes estaban en tratamiento con acenocumarol (AVK), 3 (3.6%) pacientes en tratamiento con dabigatrán, 2 (2.4%) pacientes en tratamiento con apixabán y rivaroxabán respectivamente y 1 paciente en tratamiento con heparina de bajo peso molecular.

De los pacientes anticoagulados incluidos en el estudio, 10 (11.2%) de los pacientes tenían prescrito tratamiento antiagregante concomitante.

Las indicaciones para las cuales fue prescrito el CCP fueron por orden de frecuencia: reversión de la anticoagulación en el contexto perioperatorio urgente en 65 (77.4%) de los pacientes, reversión de la anticoagulación previo a un procedimiento invasivo no quirúrgico en 18 (21.4%) pacientes y en una reversión de la anticoagulación como medida preventiva para evitar hemorragia posterior en un paciente en tratamiento con acenocumarol con antecedentes de múltiples caídas.

Tras el análisis de los datos se observó que el INR medio previo a la administración del CCP fue de 2.93 ±1.55. 12 (14.3%) pacientes presentaban un INR previo a la administración de CCP superior a 4. El INR medio a las 24 horas de la administración del CCP fue de 1.35 ± 0.33, encontrándose diferencias estadísticamente significativas (p< .001) en la diferencia del valor del INR registrado 24 horas tras la administración del CCP respecto al INR previo a la administración del CCP. (Gráfico 1).

El TP medio previo a la administración del CCP fue de 32 ±15.52 segundos y el valor medio del TP a las 24 horas de la administración del CCP fue de 15.4 ± 3.51 segundos, encontrándose diferencias estadísticamente significativas (p< .001) en la diferencia del valor del TP registrado 24 horas tras la administración del CCP respecto al TP previo a la administración del CCP (Gráfico 2).

La ATP media previa a la administración del CCP fue de 29.6% ± 17.17% y el valor medio de la ATP a las 24 horas de la administración del CCP fue de 66.9% ± 17.64%, encontrándose diferencias estadísticamente significativas (p< .001) en la diferencia del valor del ATP registrado 24 horas tras la administración del CCP respecto al ATP previo a la administración del CCP.

El TTPA medio previo a la administración del CCP fue de 52 ±25.26 segundos y el valor medio del TP a las 24 horas de la administración del CCP fue de 42± 9.6 segundos, encontrándose diferencias estadísticamente significativas (p< .001) en la diferencia del valor del TTPA registrado 24 horas tras la administración del CCP respecto al TTPA previo a la administración del CCP.

CONCLUSIONES

El ensayo clínico para evaluar la eficacia y seguridad de un concentrado de complejo de protrombina (Octaplex) para la reversión rápida de la anticoagulación oral de Lubetsky et al. Este ensayo clínico no randomizado ,no controlado, abierto, multicéntrico, fase II llevado a cabo en 5 centros de Israel y Rusia tuvo como objetivo determinar la eficacia y seguridad de Octaplex® en 10 pacientes anticoagulados con hemorragia mayor y 10 pacientes anticoagulados que requerían cirugía, con una media de edad de 72,5 años (43-83) de los cuales 9 eran mujeres y que recibieron una media de dosis de 26,1 UI/kg de peso para revertir la anticoagulación⁸. La evaluación de la efectividad a CCP fue evaluada como respuesta al tratamiento buena, moderada o nula 1 hora tras la infusión de CCP, entendiendo como buena el cese de la hemorragia o descensos marcados del INR en la primera hora tras la administración del CCP. La respuesta a Octaplex® fue rápida con una disminución del INR dentro de los 10 minutos posteriores a la administración de Octaplex® (de 6,1 ± 2 a 1,5 ± 0,3).

Los resultados de nuestro estudio concuerdan y son similares con los obtenidos en los ensayos clínicos, obteniendo una disminución del INR a las 24 horas de la administración del CCP de 2.93 ±1.55. 1.35 ± 0.33. Además, el perfil de pacientes incluidos en el estudio, es similar al ensayo clínico siendo la mayoría de pacientes mayores de 65 años.

Estos resultados concuerdan con los estudios prospectivos que evalúan la efectividad del CCP en esta indicación, por lo que podríamos determinar que el uso de CCP en el Hospital ha sido efectivo en situaciones en las que se ha necesitado una rápida reversión de la anticoagulación^9-18.

BIBLIOGRAFÍA

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ANEXOS

Gráfico 1: Diagrama de caja («box plot»): INR medio previo a la administración del CCP frente INR medio a las 24 horas de la administración del CCP.

Gráfico 2: Diagrama de caja («box plot»): TP (segundos) medio previo a la administración del CCP frente TP (segundos) medio a las 24 horas de la administración del CCP.

Gráfico 3: Diagrama de caja («box plot»): ATP (%) medio previo a la administración del CCP frente ATP (%) medio a las 24 horas de la administración del CCP.

Gráfico 4: Diagrama de caja («box plot»): TTPA (segundos) medio previo a la administración del CCP frente TTPA (segundos) medio a las 24 horas de la administración del CCP.