Enfermedad de Duchenne. Artículo monográfico

AUTORES

1. Sonya Sabeva Koleva. Enfermera Hospitalización en Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
2. Eva Fernández Santos. Enfermera Hospitalización en Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
3. Jessica González Rojas. Enfermera Hospitalización en Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
4. María Blasco Valenciano. Enfermera de la unidad de neonatos en Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
5. Mar Nievas Arias. Enfermera Hospitalización en Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

RESUMEN

La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad con un patrón de herencia recesiva ligada al cromosoma X, causada por mutaciones en el gen de la distrofia. Se debe a la ausencia de la distrofina, proteína fundamental para el mantenimiento de la fibra muscular. Es, por tanto, una distrofinopatía que se expresa en la cara citoplasmática del sarcolema y es crucial para la función de las fibras musculares. Determinada por una debilidad muscular progresiva al inicio de la infancia. Su prevalencia a nivel mundial es de aproximadamente 0,5 por cada 10.000 varones, lo que equivale a 1.000 casos en España y 12.500 en la Unión Europea. La terapia con corticoides y el manejo multidisciplinar cardiorrespiratorio y ortopédico han modificado la historia natural de la distrofia muscular de Duchenne.

PALABRAS CLAVE

Distrofia muscular de Duchenne, infancia, distrofinopatía, corticoides.

ABSTRACT

Duchenne muscular dystrophy is a disease with an X-linked recessive inheritance pattern, caused by mutations in the dystrophy gene. It is due to the absence of dystrophin, a fundamental protein for the maintenance of muscle fiber. It is, therefore, a dystrophinopathy that is expressed on the cytoplasmic side of the sarcolemma and is crucial for the function of muscle fibers. Determined by progressive muscle weakness in early childhood. Its prevalence worldwide is approximately 0.5 per 10,000 men, equivalent to 1,000 cases in Spain and 12,500 in the European Union. Corticosteroid therapy and multidisciplinary cardiorespiratory and orthopedic management have modified the natural history of Duchenne muscular dystrophy.

KEY WORDS

Duchenne muscular dystrophy, childhood, dystrophinopathy, corticosteroids.

DESARROLLO DEL TEMA

La distrofia muscular de Duchenne (a continuación, DMD) es una enfermedad con un patrón de herencia recesiva ligada al cromosoma X, causada por mutaciones en el gen de la distrofia (DMD)⁶. Su nombre se debe a Duchenne de Boulogne, quien no hizo la descripción original, pero sí contribuyó a definir sus características en 1868¹. El médico y fotógrafo francés, fue quien hizo las primeras descripciones de la DMD en 1852². Es la distrofia muscular más frecuente en la infancia y afecta a 1:3500 recién nacidos varones¹. Su prevalencia a nivel mundial es de aproximadamente 0,5 por cada 10.000 varones, lo que equivale a 1.000 casos en España y 12.500 en la Unión Europea⁵. Debido a su incidencia, la DMD es considerada como una enfermedad rara por la Organización Mundial de la Salud (OMS) a nivel mundial⁴.

Se debe a ausencia de la distrofina, proteína fundamental para el mantenimiento de la fibra muscular. Es, por tanto, una distrofinopatía¹ que se expresa en la cara citoplasmática del sarcolema y es crucial para la función de las fibras musculares⁶. Determinada por una debilidad muscular progresiva al inicio de la infancia y la aparición posterior de complicaciones que ocasionan discapacidad, dependencia y muerte prematura⁵. La debilidad muscular es progresiva, lo que lleva a la pérdida de la marcha entre los 8 y 12 años⁸ y el fallecimiento ocurre en la segunda década de la vida por complicaciones respiratorios o, en menor medida, por problemas cardiacos¹. No son capaces de correr y saltar en forma adecuada, lo que ocasiona la clásica maniobra de Gowers (síndrome de Gowers)². La mayoría de los pacientes se diagnostican entre los 3 y los 5 años de edad⁵. También es frecuente la presentación de disfunciones neurocognitivas que, aunque no son progresivas, suponen un impacto en el aprendizaje y en la calidad de vida de los pacientes⁵.

Como hasta ahora no hay tratamiento que posibilite su cura, los esfuerzos se han dirigido a retrasar la progresión de la enfermedad y mejorar la calidad de vida⁸. La terapia con corticoides y el manejo multidisciplinar cardiorrespiratorio y ortopédico han modificado la historia natural de la distrofia muscular de Duchenne¹.

GENÉTICA Y FISIOPATOLOGÍA:

El gen de DMD que codifica para la distrofina² se encuentra en el cromosoma Xp21.2, está formado por 79 exones y tiene una extensión de 2,3 Mb⁶. Es un gen muy grande y su procesamiento para producir la proteína es complejo. Esto facilita la aparición de mutaciones espontáneas¹. Mutaciones en éste dan lugar a la DMD (OMIM 310200), así como a otras enfermedades que en conjunto se denominan distrofinopatías, como la distrofia muscular de Becker (DMB)⁴ (OMIM 300376) y la cardiopatía dilatada 3B (OMIM 302045)⁶. Independientemente del tipo de mutación presente, salvo en las mutaciones puntuales, la alteración genética tiene que romper el marco de lectura del ARNm que sintetiza la distrofina, lo que conduce a la producción de una proteína no funcional⁵. Si la mutación no rompe el marco de lectura, se produce proteína en menor cantidad o parcialmente funcional, lo que origina otro tipo de distrofinopatía de fenotipo más leve: DMB¹.

La distrofina se localiza en el sarcolema, en su cara interna y se divide en cuatro dominios. Además, de dar estabilidad y soporte estructural, la distrofina es un enlace indirecto entre la matriz extracelular y el aparato contráctil de la fibra muscular. La DMD se produce por la ausencia o el defecto grave de la distrofina, provoca daño del sarcolema ante el estrés mecánico, pérdida de la homeostasis del calcio intracitoplasmatico y, finalmente degeneración de fibra muscular. La fibra se necrosa y los intentos de regeneración son insuficientes, por ello es sustituido por tejido fibroadiposo¹.

Existen varias isoformas de la distrofina: muscular, cortical, cerebelar, retiniana, fetal (cerebro y riñón), de célula de Schwann y glial⁶. Esto justifica las manifestaciones no musculares asociadas a la DMD¹.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

La expresión clínica de la DMD sigue un curso estereotipado y predecible en la mayoría de los casos. La falta de distrofina en el músculo esquelético, en el músculo cardiaco y en el cerebro origina las principales manifestaciones de la enfermedad^1,7.

Síntomas de Duchenne más comunes⁷ (Anexo II).

• Retraso psicomotriz.
• Debilidad muscular.
• Dificultad para saltar, correr o subir escaleras.
• Caídas frecuentes.
• Atraso en el habla y problemas de conducta.
• Necesita ayuda para levantarse del suelo, se apoya sobre sus piernas para levantarse del suelo, se apoya sobre sus piernas para levantarse (maniobra de Gower).
• Pantorrillas con desarrollo exagerado (pseudohipertrofia).
• Camina con marcha de pato y con postura lordótica lumbar.

Características clínicas: Basados de los síntomas y a la progresión de la enfermedad se han descrito cinco fases² (Anexo I).

Los primeros signos motores se observan en los tres primeros años de vida: retraso en la marcha, caídas frecuentes o marcha de puntillas¹. Alrededor de los 9 años de edad, la mayoría de los pacientes ya han perdido la capacidad de caminar, lo que favorece la aparición de deformidades músculo esqueléticos (contracturas, escoliosis en un 75% de los casos)⁶. El inicio de las complicaciones serias empieza al nivel respiratorio, cardiaco y ortopédico. Prácticamente todos los pacientes desarrollan en fases avanzadas hipoventilación, miocardiopatía y escoliosis. Un tercio presenta deficiencia cognitiva. La principal causa de mortalidad es la insuficiencia respiratoria (75%) y/o problemas cardiacos (20%)^1,6,7. Otras alteraciones clínicas que empeoran el pronóstico son problemas de desnutrición o sobrepeso, estreñimiento o reflujo gastroesofágico y/o disminución en la densidad ósea y fracturas⁶.

DIAGNÓSTICO:

El diagnóstico temprano es fundamental para la determinación del manejo multidisciplinario, ante un varón de 2 a 5 años⁴. Debe ser lo más temprano posible, rápido y preciso para la instauración precoz de las intervenciones sobre el paciente⁵. Además, se establece basados en las características clínicas, historia familiar, los patrones electromiográficos sugestivos de DMD y niveles séricos elevados de creatinfosfocinasa, debido al daño muscular⁶.

Marcadores séricos:

La medición de los niveles de fosfato de creatina quinasa (conocida como CPK o CK) es por lo general el primer test diagnóstico que se realiza una vez tras la sospecha clínica^. Los niveles elevados de CPK (de 10 a 100 veces el rango normal) indican daño muscular⁴.

La DMD también puede empezar con problemas no motores, como retraso del lenguaje, retraso global del desarrollo o trastorno de conducta, lo que indica un alto nivel de sospecha para su diagnóstico¹. La Electromiografía (EMG) no discrimina el tipo de miopatía, por lo que no se indica en el proceso diagnóstico de la enfermedad¹. El diagnóstico definitivo se realiza mediante estudio genético y la biopsia muscular¹.

Estudio genético:

Se recomienda comenzar con la prueba Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) del gen DMD para detectar deleciones o duplicaciones. Incluye todos los exones y permite el estudio de las portadoras^1,7,9. Si los resultados del estudio dan positivos, el paciente ya está diagnosticado y no es necesario la biopsia. Si la prueba da negativo, hay que detectar la mutación puntual secuenciando el gen DMD^1,5,7.

Biopsia muscular:

El diagnóstico definitivo se realiza, a través de la biopsia muscular¹. Este estudio nos muestra un patrón distrófico con desestructuración de la arquitectura fascicular del músculo, necrosis y regeneración de fibras musculares, e incremento del tejido conectivo-adiposo endomisial. Se comprueba mediante la técnica de inmunohistoquímica^1,5,7. Se comprueba la deficiencia de distrofina.

TRATAMIENTO:

La historia natural de la DMD ha evolucionado gracias a la instauración del tratamiento multidisciplinar precoz, que abarca la administración de corticoides, manejo adecuado respiratorio, cardiaco, nutricional y ortopédico^1,5,6.

1. Tratamiento farmacológico:

La estrategia terapéutica se basa en el uso de corticoides gracias a sus efectos beneficiosos sobre la función motora, cardiaca y respiratoria^1,5. Los corticoides utilizados son prednisona (0,75 mg/kg día) y deflazacort (0,9 mg/kg día). La prednisona tiene efecto antiinflamatorio y aumenta la fuerza del músculo esquelético, en tanto el deflazacort actúa además favoreciendo la regeneración muscular a nivel esquelético. Se debe cuidar la salud ósea administrando suplementos de calcio y vitamina D^1,5. Existen efectos secundarios como incremento de riesgo de fracturas, aumento de peso, cataratas, diabetes, insomnio, gastritis, hipertensión arterial y trastorno de conducta⁶.

2. Terapia física y fisioterapia

La terapia física es una beneficia que ayuda a prevenir las contracturas musculares en los pacientes con DMD. La natación y el ejercicio en bicicleta sin sobreesfuerzos son deportes excelentes y son indicados, ya que son tolerados fácilmente por los pacientes^1,6.

3. Cirugía ortopédica y ortesis

En la prevención de contracturas se utilizan las ortesis, en la fase ambulatoria para frenar la retracción aquílea. Mientras que el riesgo de escoliosis progresiva se ha reducido con el uso de corticoides, la incidencia de fracturas vertebrales ha aumentado. Por lo tanto, es fundamental buenos resultados quirúrgicos¹.

4. Manejo cardiaco

En niños antes de los 10 años la valoración cardiológica deberá realizarse cada 2 años, pero posteriormente debe ser anual como al menos un electrocardiograma y un ecocardiograma^1,5,6. Hay estudios en los que se ha encontrado una disminución en la mortalidad en pacientes que reciben IECA en fases presintomáticas sin disfunción ventricular^1,5,6.

5. Manejo respiratorio

El aumento de la debilidad y afectación de los músculos respiratorios aproxima como consecuencia la alteración en la mecánica ventilatoria, produciendo neumopatía restrictiva, lo que aumenta el riesgo de infecciones broncopulmonares, neumonía, atelectasis, insuficiencia respiratoria, y finalmente, la muerte⁶. Por lo tanto, en la fase ambulatoria hay que evaluar la FVC anualmente^1,6. La hipoventilación sintomática es indicada en ventilación mecánica no invasiva, además mejora la calidad de vida y reduce la morbimortalidad. Se recomienda prevención con la vacuna frente de gripe y al neumococo¹.

6. Manejo gastrointestinal y nutricional

Los pacientes con DMD presentan un gran riesgo de problemas de peso. Hay que revisar regularmente el peso y la talla/longitud de brazo, e iniciar medidas diabéticas adecuadas. En la fase ambulatoria el uso de corticoides y disminución de actividad física favorecen el sobrepeso. Al contrario, en las fases finales debido a debilidad de la musculatura masticatoria y deglutoria se puede valorar la necesidad de gastrostomía^1,5.

7. Manejo cognitivo y psicosocial

En la etapa escolar la enfermedad de DMD se desarrollan problemas cognitivos y del aprendizaje. Por lo tanto, es fundamental las terapias con la logopeda, psicoterapeuta o adaptación circular^1,5,6.

Avances en el tratamiento de DMD:

Existe otro grupo de terapias llamadas “terapias a la carta” o medicina personalizada. En el supuesto de que el tipo de mutación genética de cada paciente será lo que defina su posible indicación. Las terapias conocidas como: exón skipping(salto del exón), microdistrofinas (terapia genética), terapia de restauración del marco de lectura. La investigación terapéutica actual abarca la terapia basada en el tipo de mutación (salto de exón y Ataluren), la terapia genética, la terapia celular y el desarrollo de nuevos compuestos que intentan revertir las consecuencias del déficit de distrofina a nivel muscular^1,3.

CONCLUSIONES

En series históricas, los pacientes fallecían poco después de la adolescencia, pero con la introducción de la ventilación no invasiva y la sistematización de la cirugía de escoliosis la supervivencia se ha prolongado¹. La integración del diagnóstico clínico-molecular debe realizarse de forma temprana, para poder realizar las intervenciones oportunamente y evitar el rápido progreso de la enfermedad⁶.

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9. Duchenne Parent Project España. Etapas de la distrofia muscular de Duchenne [Internet]. [Citado 16 de marzo de 2023]. Disponible en: https://www.duchenne-spain.org/etapas/

ANEXOS

Anexo I. Etapas de la distrofia muscular de Duchenne.

Fuente: Duchenne Parent Project España. Etapas de la distrofia muscular de Duchenne [Internet]. [Citado 16 de marzo de 2023]. Disponible en: https://www.duchenne-spain.org/etapas/

Anexo II. Síntomas de la distrofia muscular de Duchenne.

Fuente: Duchenne Parent Project España. Síntomas de la distrofia muscular de Duchenne [Internet]. [Citado 13 de marzo de 2023]. Disponible en: https://www.duchenne-spain.org/sintomas/

Anexo III. Diagnóstico de DMD.

Fuente: Camacho Salas A. Distrofia muscular de Duchenne. An Pediatr Contin. 2014;12(2):47-54.