Hipertensión resistente: presente y futuro.

14 agosto 2022

AUTORES

  1. Andrés Enrique Banegas. Posgrado de Cardiología de la Universidad Nacional de Córdoba, Argentina.
  2. Luis Alberto Alvarado Aguirre. Docente facultad de medicina UNIANDES Sede Santo Domingo.
  3. Andrea Estefanía Tigselema Maquizaca. Universidad Central del Ecuador.
  4. José Francisco Delgado Granda. Hospital General San Francisco de Quito.
  5. Cynthia Elizabeth Manangón Padilla. Universidad Central del Ecuador.

 

RESUMEN

La hipertensión resistente (HR) se define como la presión arterial (PA) elevada en un paciente hipertenso que permanece por encima del objetivo a pesar del uso de ≥3 fármacos antihipertensivos de diferentes clases, que típicamente incluyen un bloqueador de los canales de calcio de acción prolongada, un bloqueador del sistema renina-angiotensina, ya sea un IECA (inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) o un ARA II (bloqueador del receptor de angiotensina II), y un diurético. Los fármacos deben emplearse en dosis máxima (o dosis máxima tolerada) y deben estar acompañados siempre por cambios adecuados del estilo de vida. La HR también incluye a los pacientes cuya PA alcanza los valores objetivo con ≥4 fármacos antihipertensivos.

El diagnóstico de HR requiere la garantía de la adherencia a la medicación antihipertensiva y la exclusión del «fenómeno de guardapolvo blanco» (PA en el consultorio por encima del objetivo, pero PA fuera del consultorio igual o por debajo del objetivo).

La importancia de la HR radica en el riesgo asociado de resultados adversos en comparación con la hipertensión arterial controlada. El objetivo de esta revisión es analizar la prevalencia de esta patología, la importancia en la detección de la misma y las perspectivas a futuro.

 

PALABRAS CLAVE

Hipertensión resistente, hipertensión refractaria, hipertensión arterial.

 

ABSTRACT

Resistant hypertension (RH) is defined as elevated blood pressure (BP) in a hypertensive patient that remains above target despite the use of ≥3 antihypertensive drugs from different classes, typically including a calcium channel blocker. long-acting, a renin-angiotensin system blocker, either an ACE inhibitor (angiotensin-converting enzyme inhibitor) or an ARB (angiotensin II receptor blocker), and a diuretic. Drugs should be used at the maximum dose (or maximum tolerated dose) and should always be accompanied by appropriate lifestyle changes. HR also includes patients whose BP reaches target values ​​with ≥4 antihypertensive drugs.

Diagnosis of HR requires assurance of antihypertensive medication adherence and exclusion of the «white coat phenomenon» (office BP above target, but out-of-office BP equal to or below target).

The importance of HR lies in the associated risk of adverse outcomes compared to controlled hypertension. The objective of this review is to analyze the prevalence of this pathology, its importance in detecting it, and future prospects.

 

KEY WORDS

Resistant hypertension, refractory hypertension, arterial hypertension.

 

DESARROLLO DEL TEMA

La hipertensión arterial (HTA) es un problema de salud mundial cada vez mayor. A medida que aumenta la prevalencia mundial, también lo hacen las enfermedades asociadas, como la enfermedad arterial coronaria y la enfermedad cerebrovascular1.

Dentro de esta categoría de pacientes hay un subgrupo identificado como hipertensión resistente. Se enfrentan a una carga desproporcionada de complicaciones asociadas y plantean distintos desafíos en el tratamiento2. Los esfuerzos recientes han buscado optimizar el diagnóstico de hipertensión resistente verdadera, mejorar el manejo actual e intentar desarrollar tecnologías novedosas en el tratamiento de la HR.

DEFINICIÓN:

La HR se define como la presión arterial elevada en un paciente hipertenso que permanece por encima del objetivo a pesar del uso de ≥3 agentes antihipertensivos de diferentes clases, que típicamente incluyen un bloqueador de los canales de calcio de acción prolongada, un bloqueador del sistema renina-angiotensina, ya sea una IECA (inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) o un ARA II (bloqueador del receptor de angiotensina II), y un diurético. Los fármacos deben emplearse en dosis máxima (o dosis máxima tolerada) y deben estar acompañados siempre por cambios adecuados del estilo de vida3.

RESULTADOS Y HALLAZGOS:

La prevalencia de la HR es variable en función del origen de los datos. En ensayos clínicos de pacientes con hipertensión arterial, cuyos valores iniciales de PA son > 160/100 mmHg, la prevalencia es de aproximadamente un 35%. Por el contrario, si los datos provienen de registros o de consultas, la prevalencia se encuentra alrededor de un 12%4,5.

Recientemente según datos del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) se analizaron 6357 participantes de los cuales 1522 tenían HR, lo que representa una prevalencia de 7.6 millones en Estados Unidos. De los participantes con HR, 432 tenían HR controlada y 1090 tenían HR no controlada. Durante el seguimiento (mediana de 6 años), hubo 550 muertes por enfermedad cardiovascular (ECV).

La mortalidad por ECV fue significativamente mayor en el grupo de HR en comparación con el grupo sin HR (log-rankp <0,001)6.

Otro dato de interés es el proveniente de un estudio de incidencia realizado en Kaiser Permanente Colorado y Kaiser Permanente Northern California. En un seguimiento de más de 200.000 hipertensos que iniciaron el tratamiento antihipertensivo, 0,7/100 pacientes/año resultaron resistentes al tratamiento. En ese mismo estudio y con un seguimiento medio de más de 3 años, el riesgo de eventos cardiovasculares fue el 47% más alto entre los resistentes que entre los demás pacientes3,4.

Independientemente de su prevalencia y sus definiciones, resulta llamativo el creciente interés en la literatura médica de esta condición, cuando esta situación de resistencia al tratamiento siempre ha estado presente en las consultas de especialistas que tratan a hipertensos.

El número de publicaciones en PubMed, en las que los descriptores «resistant hypertension» o «refractory hypertension» están en el título o en el resumen ha experimentado un incremento en los últimos años (Figura 1).

Desde una media de 10 artículos anuales hasta 2008, los publicados en 2012 fueron 265 y en 2014 se incrementó ese número de manera marcada, con 414 artículos. La razón para este súbito interés es, sin duda alguna, la introducción de nuevos procedimientos para el control de la hipertensión de estos pacientes, utilizando técnicas de intervención no farmacológica sobre el sistema nervioso adrenérgico, la denervación renal y la estimulación de barorreceptores7,8. Junto a las publicaciones que constatan la eficacia y la seguridad de estos procedimientos y los avances en su desarrollo y perfeccionamiento, también se ha despertado interés por conocer mejor las características de estos pacientes.

 

DIAGNÓSTICO:

La evaluación de pacientes con HR debiese incluir los siguientes ítems3,9:

  • Determinación de la PA con una técnica adecuada.
  • Examen físico orientado a la búsqueda de signos de compromiso de órganos blanco o HTA secundaria.
  • Evaluación de registros de PA realizados fuera de la consulta médica (monitoreo domiciliario o ambulatorio de PA) para descartar la presencia de fenómeno de guardapolvo blanco.
  • Exámenes de laboratorio incluyendo ionograma sérico, glucemia, uremia, creatininemia y, siempre que sea posible, una relación aldosterona/renina para descartar la presencia de hiperaldosteronismo primario como causa de la HR. La determinación del sodio en orina de 24 horas puede resultar útil para evaluar el cumplimiento de la dieta hiposódica.

Junto con la evaluación de la PA fuera de la consulta, se debe excluir lo que representa la primera causa de seudo resistencia, la falta de adherencia al tratamiento y el incumplimiento de las medidas no farmacológicas y farmacológicas13.

La ausencia de adherencia al tratamiento es uno de los factores más importantes en la falta de control de la PA en diferentes estudios poblacionales. Hasta el 40% de los pacientes con diagnóstico de HTA abandonan el tratamiento durante el primer año desde el diagnóstico y menos del 40% de los pacientes continúa cumpliendo las indicaciones médicas luego de 5 a 10 años de seguimiento13.

Una vez excluidas estas situaciones y establecido que el paciente es un hipertenso resistente verdadero, se precisa identificar cuáles pueden ser los mecanismos que mantienen elevada la PA. Tres son los principales: las alteraciones estructurales de arterias (remodelado e hipertrofia vascular de los pequeños vasos y/o pérdida de la elasticidad vascular en los grandes vasos), la hipervolemia central y la hiperactividad simpática. En mayor o menor grado, cada uno de estos mecanismos puede estar presente en la resistencia al tratamiento, y no es infrecuente la superposición de más de uno de ellos. De los tres mecanismos mencionados, el menos susceptible de un abordaje terapéutico específico es el daño vascular. Suele encontrarse en pacientes de edad avanzada, con hipertensión de muchos años de evolución y sin tratamiento regular, datos de arteriosclerosis grave y valores de PA muy altos, así como de velocidad de onda del pulso. La hipervolemia central se puede sospechar en pacientes con ingesta elevada de sal, tratamiento diurético con dosis bajas, apnea del sueño y enfermedad renal crónica.

Por último, la evaluación de hiperactividad adrenérgica tampoco resulta fácil en la clínica. La importancia de conocerla estaría en seleccionar a los pacientes verdaderamente resistentes, que responderían mejor a la denervación renal15,16.

 

TRATAMIENTO:

Terapias no farmacológicas:

Ha sido bien estudiado el beneficio constante de la restricción de sodio en la dieta sobre la reducción de la PA en pacientes con hipertensión. Este beneficio puede ser mayor en pacientes con HR, dado el amplio papel que desempeñan la retención de líquidos y sodio inducida por aldosterona en la contribución al desarrollo de esta patología. Un pequeño estudio que comparó la restricción estricta de sodio en la dieta (50 mEq/día) durante 7 días en comparación a una ingesta alta (250 mEq/día) en la evaluación cruzada de 12 pacientes con HR confirmada demostró que la restricción estricta indujo una reducción sustancial en la PA, reduciendo la monitorización ambulatoria de la PA durante 24 horas en 20,1/9,8 mmHg23-25.

Los cambios en el estilo de vida que proporcionan efectos antihipertensivos en la población hipertensa en general, como la pérdida de peso y el ejercicio regular, no se han evaluado adecuadamente en pacientes con HR. Tales intervenciones claramente poseen beneficios cardiovasculares y metabólicos generales, y probablemente proporcionarán reducciones de la PA en pacientes con HR similares o mayores a las observadas en la población hipertensa general, por lo que deben recomendarse25.

Tratamiento farmacológico:

La terapia farmacológica en la hipertensión resistente se basa en el uso de combinaciones eficaces de ≥3 medicamentos antihipertensivos. Si bien las combinaciones particulares deben individualizarse en función de las comorbilidades de los pacientes, las intolerancias previas a medicamentos y las consideraciones financieras, el régimen inicial de 3 medicamentos debe estandarizarse tanto como sea posible para incluir un bloqueador del sistema renina-angiotensina, específicamente un inhibidor de la ECA o ARA II, un bloqueador de los canales del calcio de acción prolongada, más comúnmente amlodipina, y un diurético similar a la tiazida de acción prolongada, preferiblemente clortalidona o indapamida16.

Este régimen se utilizó como terapia inicial en múltiples estudios de HR, incluido el histórico estudio PATHWAY-2 (Prevención y Tratamiento de la hipertensión con terapia basada en algoritmos), que demostró la superioridad de la espironolactona cuando se agregó como cuarto fármaco17.

Los inhibidores de la ECA y los ARA II desempeñan funciones importantes en el tratamiento de pacientes con HR debido a su eficacia y tolerabilidad, así como a la prevención y el tratamiento de comorbilidades comunes, como diabetes mellitus (DM), insuficiencia cardíaca (IC) y enfermedad renal crónica (ERC). Ambos reducen la tasa de incidencia de DM entre un 20% y un 30% en comparación con otras clases de antihipertensivos. Además, estos últimos son indicaciones frecuentes en pacientes con ERC e IC, ambas comorbilidades comunes en pacientes con HR18.

Se recomienda un diurético de acción prolongada similar a la tiazida, específicamente la clortalidona, si está disponible, en lugar de la hidroclorotiazida (HCTZ) dada su eficacia superior y su claro beneficio demostrado en múltiples estudios de hipertensión20.

Aunque la eficacia de la clortalidona no se ha comparado prospectivamente con HCTZ en pacientes con HR, algunos reportes demuestran que la sustitución de HCTZ por clortalidona en pacientes no controlados con combinaciones de múltiples fármacos proporciona una mayor reducción de la PA y mejora las tasas de control general20-22.

 

USO DE ESPIRONOLACTONA COMO CUARTO AGENTE:

Dado que el exceso de aldosterona es una causa común de resistencia al tratamiento antihipertensivo, no es sorprendente que los antagonistas de RM (receptor de mineralocorticoides), que bloquean la acción de la aldosterona, sean especialmente efectivos para el tratamiento de estos pacientes23.

En el estudio PATHWAY – 2 se incluyeron 335 pacientes con hipertensión arterial resistente con cifras basales de 147±84 mmHg. La edad media fue de 61 años, 31% eran mujeres y 14% diabéticos.

  • El delta (∆) en la presión arterial sistólica domiciliaria (PAS-dom) entre espironolactona y el placebo fue de -8.7mmHg (p<0.001).
  • El ∆ en la PAS-dom entre la espironolactona y el bisoprolol/doxazosina: -4.26 mmHg (p<0.001).
  • El ∆ en la PAS-dom entre la espironolactona y la doxazosina: -4.03 mmHg (p<0,001).
  • El ∆ en la PAS-dom entre la espironolactona y el bisoprolol: -4.48 mmHg (p<0,001).
  • La PAS-dom con espironolactona fue de 135 mmHg (-12.8mmHg de diferencia con respecto a la basal), doxazosina 139 mmHg (-8.7mmHg de diferencia con respecto a la basal), bisoprolol 139 mmHg (-8.3 mmHg de diferencia con respecto a la basal), placebo 144 mmHg (-4.1 mmHg de diferencia con respecto a la basal).
  • Presentaron eventos adversos serios 2.3% de los pacientes que recibieron espironolactona, 1.7% del grupo doxazosina, 2.6% del grupo bisoprolol y 1.7% del grupo placebo.

En conclusión, en pacientes con hipertensión arterial resistente, la espironolactona fue la droga más efectiva para el control de la presión arterial. Resultó en casi 9 mmHg de reducción de la tensión arterial sistólica (TAS) comparada con placebo y en aproximadamente 4 mmHg de reducción comparado con los otros antihipertensivos evaluados24.

 

DENERVACIÓN RENAL:

La denervación renal endovascular reduce la PA en pacientes con HTA leve-moderada, pero su efecto no ha sido demostrado con confianza en pacientes con HR.

Recientemente fue publicado el estudio RADIANCE-HTN-TRIO, un ensayo aleatorizado, internacional, multicéntrico, simple ciego y con control simulado realizado en 28 centros terciarios en los EE. UU. Y 25 en Europa, donde se incluyeron pacientes de 18 a 75 años con PA en el consultorio ≥ 140/90 mmHg a pesar de tres o más fármacos antihipertensivos, incluido un diurético.

Se cambió a los pacientes elegibles a una combinación de una sola píldora, de dosis fija y en una dosis diaria de un bloqueador de los canales de calcio, un bloqueador de los receptores de angiotensina y un diurético tiazídico. Después de 4 semanas de terapia estandarizada, los pacientes con PA ambulatoria diurna de ≥135/85 mmHg fueron asignados aleatoriamente a denervación renal por ultrasonido (n=69) o un procedimiento simulado (n=67).

  • La adherencia total a los medicamentos combinados a los 2 meses entre los pacientes con muestras de orina fue similar en ambos grupos (42 [82%] de 51 en el grupo de denervación renal frente a 47 [82%] de 57 en el grupo de procedimiento simulado; p= 0.99).
  • La denervación renal redujo la PAS ambulatoria diurna más que el procedimiento simulado (−8.0 mmHg [IQR −16.4 a 0.0] frente a −3.0 mm Hg [−10.3 a 1.8].
  • No hubo diferencias en los resultados de seguridad entre los dos grupos.

Como conclusión, en comparación con un procedimiento simulado, la denervación renal por ultrasonido redujo la presión arterial a los 2 meses en pacientes con HR a una píldora de combinación triple estándar.

 

CONCLUSIONES

La hipertensión resistente se reconoce cada vez más como una entidad importante de estudio e intervención, a causa de las consecuencias adversas desarrolladas a largo plazo si no se trata adecuadamente. Es importante distinguir la hipertensión resistente aparente de la hipertensión resistente verdadera debido a una medición incorrecta de la PA o al incumplimiento de la medicación o terapias no farmacológicas.

El tratamiento exitoso comprende la integración de la modificación del estilo de vida, la mejora de la adherencia a la medicación y la optimización del uso de diuréticos y antagonistas de los receptores de mineralocorticoides. Las terapias basadas en dispositivos son una categoría emergente potencialmente prometedora para el tratamiento futuro de la hipertensión resistente, pero su papel en el tratamiento de la misma aún se está definiendo y actualmente no se recomiendan en la atención clínica de rutina.

 

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