Incontinentia pigmenti. A propósito de un caso

AUTORES

1. Ana Sancho Mensat. Residente de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
2. Patricia Sanz Aznar. Residente de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
3. María Teresa Abós Cenarro. Residente de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
4. Ana Baquedano Muñoz. Residente de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital San Eloy, Barakaldo, España.
5. Andrés Domingo Belanche. Residente de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
6. Álvaro García Atarés. Facultativo Especialista de Área de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
7. Jorge López Mareca. Residente de Radiodiagnóstico. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

RESUMEN

La incontinencia pigmenti (IP) es una enfermedad neurocutánea rara de herencia ligada al cromosoma X. Afecta a piel, ojos, dientes y sistema nervioso central (SNC). La clínica cutánea característica se inicia en la infancia por lo que la identificación de las lesiones permite un correcto diagnóstico y seguimiento de los pacientes. Presentamos el caso de una recién nacida con lesiones cutáneas durante los primeros días de vida dónde las pruebas complementarias y el estudio genético llevaron al diagnóstico de IP.

PALABRAS CLAVE

Incontinentia pigmenti, pediatría, dermatología, IKBKG.

ABSTRACT

Incontinentia pigmenti (IP) is a rare neurocutaneous disease with X-linked inheritance. It affects the skin, eyes, teeth, and central nervous system (CNS). The cutaneous manifestations begin in infancy, so the identification of these lesions allows for correct diagnosis and follow-up of patients. We present the case of a newborn with skin lesions during the first days of life, where complementary tests and genetic studies led to the diagnosis of IP.

KEY WORDS

Incontinentia pigmenti, pediatric, dermatology, IKBKG.

INTRODUCCIÓN

La incontinencia pigmenti es una displasia neuroectodérmica rara causada por un defecto en el gen IKBKG. Es prácticamente exclusiva de mujeres al tratarse de una herencia ligada al cromosoma X, siendo letal en los hombres.

Las manifestaciones clínicas cutáneas son características de la enfermedad presentando 4 fases clínicas bien definidas. Sin embargo, las pacientes también pueden presentar manifestaciones neurológicas y oculares muy variables, siendo éstas las que condicionan mayor morbilidad^1,2.

Existen unos criterios clínicos que apoyan el diagnóstico de la IP aunque el diagnóstico definitivo se obtiene por detección de mutación en el gen IKBKG (en un 80% de los casos presentan deleción de los exones 4 a 10). El diagnóstico en la infancia de la IP permite un correcto estudio de extensión y un buen seguimiento de las pacientes³.

PRESENTACIÓN DEL CASO

Presentamos el caso de una paciente mujer diagnosticada en el periodo neonatal de incontinencia pigmenti (IP). Se trata de una recién nacida a término sin antecedentes prenatales de interés. En la exploración física al nacimiento se observan pequeñas vesículas en ambas piernas, inespecíficas, sin otra clínica acompañante, siendo dado de alta tras el periodo habitual de observación. A los 17 días de vida, la paciente ingresa para estudio de las lesiones cutáneas que se habían extendido a piernas, tronco y cara.

La niña presenta buen estado general, sin clínica infecciosa acompañante. En la exploración física presenta lesiones eritematosas vesículo-pustulosas junto con lesiones maculares hiperpigmentadas en miembros inferiores, tronco y cara, de distribución lineal. Destaca también un fenotipo peculiar con fisuras palpebrales pequeñas y ausencia de pestañas. El resto de la exploración por aparatos es normal, con una exploración neurológica acorde a la edad.

Se realiza estudio microbiológico y neurometabólico que no muestran hallazgos relevantes, salvo una eosinofilia significativa (49%). Se amplía estudio con electroencefalograma (EEG), examen oftalmológico con resultados normales. Ante no filiación del cuadro, se realiza biopsia cutánea que muestra características histológicas compatibles con incontinentia pigmenti. El diagnóstico se confirma con el estudio genético con detección de deleción de los exones 4 a 10 del gen IKBKG, la variante que más frecuentemente se asocia a IP.

Al diagnóstico a los dos meses de vida, la paciente presenta una exploración neurológica normal, pero durante el seguimiento posterior se observa un retraso del desarrollo psicomotor además de hemiparesia izquierda. En la RM cerebral se observa atrofia cerebral y lesiones isquémicas en el hemisferio cerebral derecho. Durante el seguimiento multidisciplinar hasta la edad adulta, la paciente presenta un desarrollo cognitivo normal. No obstante, a nivel motor, dado la hemiplejia espástica izquierda, recibe apoyo ortopédico, así como tratamiento con toxina botulínica, siendo capaz de andar con muleta.

DISCUSIÓN

La incontinencia pigmenti es una displasia neuroectodérmica rara causada por un defecto en el gen IKBKG (anteriormente conocido como NEMO-nuclear factor kappa B essential modulator). Se ha descrito una herencia ligada al cromosoma X con carácter dominante y una penetrancia del 100%, siendo letal en los varones afectos salvo en caso de mosaicismo. La mayoría de los casos de incontinentia pigmenti (65-75%) se producen por mutaciones esporádicas consistentes en deleciones que afectan el gen IKBKG, siendo la más frecuente la deleción de los exones 4 a 10. El gen IKBKG activa la vía NF-κB, que está involucrada en cientos de vías inmunes, inflamatorias y apoptóticas lo que determina la clínica de las pacientes afectadas^1,2.

La enfermedad se caracteriza por alteraciones en estructuras derivadas del ectodermo: piel, ojos, dientes y sistema nervioso central. Las lesiones cutáneas son el primer síntoma visible pudiendo comenzar al nacer o en las primeras semanas de vida, y suelen evolucionar en los primeros meses o años. Se han descrito cuatro etapas cutáneas: fase ampollosa inicial (fase I) con lesiones vesiculares eritematosas que siguen las líneas de Blaschko que en pocas semanas evolucionan a una fase verrucosa (fase II) caracterizada por placas verruciformes. En la edad adulta las lesiones quedan como placas lineales hiperpigmentadas e hipopigmentadas alopécicas (fases III y IV)^2,3.

La afectación neurológica está presente en un tercio de los pacientes con IP pudiendo presentarse como convulsiones, alteraciones motoras o retraso mental. La clínica neurológica suele desarrollarse durante el primer año de vida, aunque las convulsiones pueden iniciarse más tarde, incluso en la infancia tardía. Así mismo, la afectación de la retina puede producirse hasta en el 50% de las pacientes pudiendo condicionar disminución de la agudeza visual. La patogenia del daño al sistema nervioso central (SNC) es desconocida, sin embargo, se cree que factores como la inflamación (acumulación de eosinófilos, apoptosis celular…) y el daño microvascular juegan un papel importante. Los hallazgos neurorradiológicos son variables: lesiones en la sustancia blanca periventricular, hipoplasia del cuerpo calloso, secuelas isquémicas… Las manifestaciones neurológicas y visuales determinan el pronóstico del paciente y la aparición de discapacidades^{4,5,6 7}.

El diagnóstico clínico se basa en la identificación de las lesiones cutáneas lineales típicas, en cualquiera de las fases, junto a otras alteraciones de los dientes, el pelo o los ojos. La presencia de eosinofilia también apoya el diagnóstico. No obstante, el diagnóstico definitivo se realiza mediante pruebas genéticas. En caso de diagnóstico genético inconcluyente y alta sospecha clínica puede realizarse biopsia cutánea. En todas las pacientes diagnosticadas de IP se recomienda un examen oftalmológico y una RM cerebral inicial. Se deberá evaluar el desarrollo psicomotor y visual de las pacientes de manera periódica y en caso de aparición de nueva clínica repetir las pruebas de imagen. Debido a la variabilidad clínica de la enfermedad, el tratamiento se centra en el manejo de los síntomas y la prevención de complicaciones graves mediante un enfoque multidisciplinar³.

CONCLUSIÓN

La incontinentia pigmenti es una enfermedad neurocutánea rara que afecta principalmente a mujeres. Se debe sospechar ante aparición en época neonatal de un rash vesicular eritematoso en forma de placas lineales que siguen las líneas de Blaschko. La confirmación genética de la enfermedad implica un estudio de extensión para descartar afectación ocular y del SNC, así como un seguimiento evolutivo del desarrollo psicomotor. La clínica neurológica y las alteraciones visuales determinarán el pronóstico de las pacientes y la aparición de discapacidades.

BIBLIOGRAFÍA

1. Bodemer, C., Diociaiuti, A., Hadj-Rabia, S., Robert, M. P., Desguerre, I., Manière, M. C., de la Dure-Molla, M., de Liso, P., Federici, M., Galeotti, A., Fusco, F., Fraitag, S., Demily, C., Taieb, C., Valeria Ursini, M., el Hachem, M., & Steffann, J. (2020). Multidisciplinary consensus recommendations from a European network for the diagnosis and practical management of patients with incontinentia pigmenti. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 34(7), 1415–1424. https://doi.org/10.1111/jdv.16403
2. Martínez-Gayosso A, García-Romero MT. Incontinentia pigmenti: genodermatosis multisistémica. Bol Med Hosp Infant Mex, 2020
3. Greene-Roethke C. Incontinentia Pigmenti: A Summary Review of This Rare Ectodermal Dysplasia With Neurologic Manifestations Including Treatment Protocols. J Pediatr Health Care, 2017.
4. Mulkey SB, Ramakrishnaiah RH, Balmakund TM. Cerebral Arteriopathy in a Newborn With Incontinentia Pigmenti. Pediatr Neurol. 2016 Jan;54:76-81. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2015.09.009. Epub 2015 Sep 21. PMID: 26706482; PMCID: PMC4691526.
5. Meuwissen ME, Mancini GM. Neurological findings in incontinentia pigmenti; a review. Eur J Med Genet. 2012 May;55(5):323-31. doi: 10.1016/j.ejmg.2012.04.007. Epub 2012 May 4. PMID: 22564885.
6. Danford ID, Scruggs BA, Capone A Jr, Trese MT, Drenser KA, Thanos A, Nudleman E, Amphornphruet A, Tipsuriyaporn B, Hubbard GB, Ells A, Harper CA 3rd, Goldstein J, Calvo C, Wallace-Carrete C, Berry D, Chang E, Leishman L, Shapiro M, Blair M, Mikhail M, Shields CL, Schwendeman R, Yonekawa Y, Gupta MP, Orlin A, Prakhunhungsit S, Mukai S, Berrocal A, Hartnett ME, Campbell JP. The Prevalence of Retinal Disease and Associated CNS Disease in Young Patients with Incontinentia Pigmenti. Ophthalmol Retina. 2022 Dec;6(12):1113-1121. doi: 10.1016/j.oret.2022.05.032. Epub 2022 Jun 9. PMID: 35691580; PMCID: PMC10278150.
7. Han IC. Retinal Vascular Disease in Incontinentia Pigmenti is the Rule rather than the Exception. Ophthalmol Retina. 2022 Dec;6(12):1111-1112. doi: 10.1016/j.oret.2022.09.001. PMID: 36462788.