Influencia de los polimorfismos del citocromo P-450 CYP2C19 en la posología de inhibidores de la bomba de protones

AUTORES

1. María Pilar Aibar Abad. F.E.A. Farmacia Hospitalaria. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.

RESUMEN

Las isoenzimas del citocromo P450 intervienen en el metabolismo de numerosos fármacos. Dentro de este grupo de enzimas, el CYP2C19 destaca por participar en el metabolismo de fármacos como los inhibidores de la bomba de protones (IBP), fenitoína y antiagregantes plaquetarios.

En el caso de los IBP, se ha constatado que en función de la presentación alélica del CYP2C19, el efecto farmacológico varía, pudiendo llegar a ser causa de ineficacia en algunos pacientes.

PALABRAS CLAVE

Inhibidores de la bomba de protones, citocromo P-450 CYP2C19, metabolismo.

ABSTRACT

Cytochrome P450 isoenzymes are involved in the metabolism of numerous drugs. Within this group of enzymes, CYP2C19 stands out for its involvement in the metabolism of drugs such as proton pump inhibitors (PPIs), phenytoin and antiplatelet agents.

In the case of PPIs, it has been found that depending on the allelic presentation of CYP2C19, the pharmacological effect varies and may even be ineffective in some patients.

KEY WORDS

Proton pump inhibitors, cytochrome P-450 CYP2C19, metabolism.

DESARROLLO DEL TEMA

La farmacogenética es el estudio de la respuesta farmacológica del individuo según el genotipo, es decir, se trata del estudio del papel de la herencia en la variación individual de la respuesta farmacológica, tanto en lo que se refiere a eficacia en la respuesta como a efectos adversos^1,2. Su objetivo es optimizar el tratamiento a nivel individual, ir a una terapia personalizada más segura y eficiente que permita al clínico seleccionar el fármaco correcto, a la dosis adecuada, para el paciente indicado².

En el genoma humano, hay un gran número de genes polimórficos y muchos de ellos codifican enzimas que metabolizan fármacos. Estas enzimas, además de participar en la metabolización de fármacos, pueden metabolizar distintos agentes xenobióticos, siendo determinantes en las diferencias halladas en las concentraciones plasmáticas y tisulares, y por lo tanto en la intensidad y duración del efecto farmacológico entre diferentes pacientes³.

Muchas de las diferencias genéticas que existen entre las diversas poblaciones, e incluso entre individuos de la misma población, van desde cambios de un sólo nucleótido conocidos como SNP (sigla del inglés single nucleotide polymorphisms), repeticiones de secuencias cortas en tándem STR (sigla del inglés short tandem repeat), hasta variaciones en el número de copias de un gen CNV (sigla del inglés copy number variation) e inserciones y deleciones (indels).

Entre las enzimas más relevantes a tener en cuenta por su implicación en el metabolismo de gran proporción de los fármacos, las más conocidas son varias isoenzimas del sistema oxidativo microsomal P450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6)^4-6. En la presente publicación se va a analizar de forma más pormenorizada el papel del citocromo P450 CYP2C19 en el metabolismo de los inhibidores de la bomba de protones (IBP), aunque cabe destacar que dicho citocromo también participa de forma activa en el metabolismo de la fenitoína, en el de los antiagregantes plaquetarios^4-6, como el clopidogrel y el prasugrel, en el de antifúngicos (por ejemplo voriconazol), algunos antidepresivos tricíclicos y las benzodiacepinas.

El CYP2C19 se trata de una enzima polimórfica de la cual se conocen alrededor de 35 alelos definidos con variantes⁷, siendo la combinación de tres mutaciones la responsable de la mayor parte de las diferencias interindividuales en la actividad de CYP2C19; CYP2C19*2 en el exón 5, CYP2C19*3 en el exón 4 y CYP2C19*17. De esta forma, y en base a la expresión de estos alelos se distinguen hasta 5 grupos^3,7-10:

1. Metabolizadores ultrarrápidos: pacientes que expresan dos alelos con función aumentada como es el CYP2C19*17 (c.-806C>T; rs12248560), la cual resulta en un aumento de la transcripción, en cerca del 22% de individuos caucásicos.
2. Metabolizadores rápidos: aquellos que presentan un alelo con función aumentada y uno con función normal.
3. Metabolizadores normales: expresan dos copias del alelo salvaje (CYP2C19*1/*1).
4. Metabolizador intermedio: aquellos pacientes que expresan un alelo con función normal y otro con función disminuida o un alelo con función aumentada y otro no funcional.
5. Metabolizador lento o pobre: cuando la combinación alélica se corresponde con dos alelos no funcionales. Los más frecuentes son *2 (c.681G>A; rs4244285 que condiciona una alteración del splicing y *3, (c.636G>A; rs4986893 que genera un codón de terminación). Existen otros (*4-*8) pero su presencia en la población general es muy rara (<1%).

Se ha demostrado en estudios previos que la distribución de estos alelos difiere entre las distintas poblaciones y grupos étnicos. CYP2C19*2 es el alelo responsable del fenotipo metabolizador lento (ML) más prevalente en la población caucásica, con una frecuencia del 17-18,1%. Estas cifras son similares en africanos (17,3%), superiores a la prevalencia en población hispana (10%) y afroamericana (12%), pero inferiores a la descrita en asiáticos, en quienes asciende hasta un 40% en chinos. Por el contrario, el alelo CYP2C19*3 es muy poco frecuente o se encuentra totalmente ausente en población caucásica, mientras que es común en asiáticos. En cuanto a CYP2C19*17, ha sido identificado con una prevalencia notablemente superior en población caucásica^11,12.

En relación a la trascendencia clínica debido al efecto del polimorfismo CYP2C19 y su interacción con los IBP, con resultados divergentes. De esta forma algunos autores han concluido que los pacientes metabolizadores lentos consiguen una mayor tasa de curación en el tratamiento de las úlceras gástricas, una mayor capacidad de respuesta al tratamiento del reflujo gastroesofágico, así como también mayor tasa de curación de la infección por Helicobacter Pylori. En la literatura se pueden encontrar estudios en los que la tasa de curación con omeprazol es de un 28.6% para pacientes homocigotos MR, un 60% para pacientes MR heterocigotos y de un 100% para pacientes homocigotos ML. En otros trabajos se concluía que la respuesta al tratamiento de los pacientes que presentan las mutaciones es dependiente del tipo de IBP (tipo 1: omeprazol, pantoprazol y lansoprazol; tipo 2: esomeprazol y rabeprazol), con una mayor tasa de respuesta a los IBP de tipo 2. En contraposición, otros autores no encontraron dichas diferencias y, concluyeron que carecían de argumentos para considerar un tipo de IBP u otro en base a los polimorfismos detectados^6,13-16.

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