Insuficiencia suprarrenal secundaria a fluconazol.

15 diciembre 2023

AUTORES

  1. Carlos Moreno Gálvez, Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet.
  2. Luis Corbatón Gomollón, Médico Interno Residente, Hospital Universitario de Navarra.
  3. Ignacio Ladrero Paños. Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet.
  4. Álvaro Morella Barreda, Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet.
  5. Javier Luna Ferrer, Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet.
  6. Javier Ordovás Sánchez, Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet.

 

RESUMEN

La insuficiencia suprarrenal es un trastorno el cual se caracteriza por la producción insuficiente o una acción limitada de los glucocorticoides, con o sin déficit asociado de mineralocorticoides y andrógenos. Fue descrita por Thomas Addison a mitad del siglo XIX y hasta que no se descubrieron los glucocorticoides sintéticos era considerada una patología mortal. Clásicamente se manifiesta con una clínica de astenia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, pérdida de peso, hipotensión y alteración del nivel de conciencia. Dentro de los precipitantes de esta patología encontramos las infecciones concurrentes, el estrés físico y o mental y las cirugías. Es imprescindible para el manejo de esta patología un diagnóstico e inicio de tratamiento precoz para evitar posibles complicaciones que pongan en peligro la vida del paciente. El fluconazol utilizado para el tratamiento de infecciones fúngicas, es capaz de inhibir la esteroidogénesis adrenal pudiendo producir un déficit corticoideo, siendo este una causa rara de insuficiencia suprarrenal secundaria.

 

PALABRAS CLAVE

Insuficiencia suprarrenal, fluconazol, glucocorticoides.

 

ABSTRACT

Adrenal insufficiency is a disorder characterized by insufficient production or limited action of glucocorticoids, with or without an associated deficit of mineralocorticoids and androgens. It was first described by Thomas Addison in the mid-19th century, and until synthetic glucocorticoids were discovered, it was considered a fatal condition. It typically presents with symptoms such as weakness, nausea, vomiting, abdominal pain, weight loss, hypotension, and altered consciousness. Among the precipitating factors for this condition are concurrent infections, physical or mental stress, and surgeries. Early diagnosis and initiation of treatment are essential in managing this condition to prevent potential life-threatening complications. Fluconazole, used for the treatment of fungal infections, is capable of inhibiting adrenal steroidogenesis, potentially leading to corticoid deficiency, which is a rare cause of secondary adrenal insufficiency.

 

KEY WORDS

Adrenal insufficiency, fluconazole, glucocorticoids.

 

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Paciente de 56 años que ingresó en planta de Medicina Interna por sospecha de síndrome constitucional a estudio.

Como principales antecedentes médicos destacaban una artritis reumatoide y diverticulosis. Ingreso en UCI prolongado en 2021 por shock séptico de origen urinario, hemorragia subaracnoidea, TVP, TEP y candidemia. Ese mismo año, nuevo ingreso en UCI por meningoencefalitis catalogada de autoinmune que requirió de tratamiento con corticoides a dosis altas y metotrexato. Nuevamente desde enero del 2022 a junio de 2022 ingreso por aplastamiento vertebral (D12 a L2) con las siguientes complicaciones: Neumonía nosocomial, hidrocefalia aguda, meningitis por candida albicans que requirió de derivación ventricular externa urgente y posteriormente derivación ventrículo-auricular. Además, durante su estancia en UCI también presentó un cuadro de realimentación, hipocortisolismo agudo en paciente con tratamiento crónico de corticoides, colitis por clostridium difficile e infección del tracto urinario por pseudomona multirresistente.

De forma crónica, el paciente tomaba dexametasona por su artritis reumatoide hasta dos meses antes del ingreso que, debido a la mejora paulatina de la clínica de esta, se procedió a la suspensión de estos realizando una correcta pauta descendente. Además, desde el cuadro de meningitis por candida el paciente tomaba de forma crónica fluconazol 200 mg diarios.

Actualmente el paciente refería un cuadro de un mes de evolución aproximado de astenia, debilidad y pérdida de peso no cuantificada.

A la exploración física destacaba un estado general conservado, auscultación cardiopulmonar normal y un abdomen anodino.

En la analítica al ingreso destacaba: Equilibrio ácido-base normal, sodio 133 mmol/L, potasio 4.1 mmol/L, pro-BNP 128.3 pg/mL, TSH 3.27 μUI/mL, PCR 0.74 mg/dL, Crp 0.73 mg/dl, magnesio 1.5 mg/dl, cortisol 5.79 μg/dL (límite bajo de la normalidad con una ACTH normal). En el hemograma: No se apreciaba leucocitosis hemoglobina 11.3 g/dl, plaquetas 233000 por μL; INR 2.69.

Se realizó una prueba de estimulación con ACTH con los siguientes resultados: ACTH basal 20.7 pg/mL, cortisol basal 5 μg/dL, cortisol a los 30 minutos 11 μg/dL, cortisol a los 60 minutos 8,9 μg/dL. (Concluyente con una estimulación negativa).

En el TAC abdominal con contraste se apreciaban unas glándulas suprarrenales normales.

Con estos resultados se planteó el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal secundaria iniciándose tratamiento con Hidroaltesona 20 mg diarios, con mejoría paulatina de la clínica. Además, se suspendió el tratamiento con fluconazol de acuerdo con el servicio de infecciosas, por su probable implicación con el cuadro.

El paciente fue dado de alta con dichas pautas y fue citado en consultas de endocrinología a las 3 semanas para reevaluación del eje con el fin de retirar el tratamiento cuando fuera posible. En dicha visita, se observó un valor de cortisol basal de 7.80 μg/dL con el cual no se pudo descartar la persistencia de la insuficiencia suprarrenal. A pesar de ello, se disminuyó la dosis de hidroaltesona a 10 mg diarios con buena tolerancia.

Finalmente, el paciente está pendiente de realización de nuevo test de ACTH para valoración del eje y según resultados se retirará el tratamiento.

 

DISCUSIÓN

La insuficiencia suprarrenal se caracteriza por una insuficiente producción de hormonas glucocorticoides, esta entidad puede presentarse de forma insidiosa o como una patología aguda urgente la cual requiere de un diagnóstico y tratamiento temprano en función del tiempo en el cual se establece este déficit. Son múltiples las causas descritas que pueden producir esta patología, pero dentro de las más frecuentes podemos destacar el uso crónico de glucocorticoides. Se estima que hasta un 3% de la población general toma de forma crónica corticosteroides para patologías fundamentalmente inflamatorias o inmunomediadas. Otras posibles causas de la insuficiencia suprarrenal es un déficit de ACTH (insuficiencia suprarrenal secundaria), el uso prolongado de opioides, la insuficiencia suprarrenal primaria conocida como enfermedad de Addison y en países en vías de desarrollo persiste como una causa frecuente de esta patología enfermedades como la tuberculosis, enfermedades fúngicas diseminadas o el virus de la inmunodeficiencia humana1.

La presentación clínica depende del tiempo de instauración y el grado de déficit funcional de la glándula. Los síntomas que clásicamente se asocian a esta patología son astenia, anorexia, pérdida de peso, vómitos y fatiga. En caso de que exista también un déficit mineralocorticoide, también se puede observar hipotensión postural, calambres musculares, malestar abdominal y ansia por alimentos salados. En el caso de la insuficiencia suprarrenal primaria es característica la pigmentación de la piel por el exceso de producción de ACTH. Por último, en los casos graves de insuficiencia suprarrenal aguda los pacientes presentan síntomas como hipotensión, taquicardia, hipoglucemia, desorientación y disminución del nivel de conciencia. Como principales alteraciones analíticas encontramos de forma recurrente la hiponatremia, no siempre acompañada de hiperpotasemia, también puede aparecer hipercalcemia, hipoglucemia, anemia normocítica, eosinofilia y neutrofilia. También es frecuente en los casos de insuficiencia suprarrenal crónica la elevación de la hormona estimuladora del tiroides (TSH) con unos niveles de tiroxina (T4) normales2.

Para su diagnóstico se pueden emplear diferentes determinaciones hormonales y test complementarios. La determinación de un cortisol basal a las 8:00 am con valores superiores entre 15 y 18 µg/dl descarta con una alta sensibilidad y especificidad la presencia de esta patología. Por otro lado, valores inferiores a 5 µg/dl y según otros autores inferiores a 3 µg/dl en presencia de hipoglucemia arroja una alta especificidad para su diagnóstico. En los casos que presenten una clínica compatible y valores entre 5 y 18 µg/dl de cortisol basal es necesario realizar una prueba dinámica, la más utilizada es el test de estimulación con dosis altas de ACTH. En esta se determina el valor de cortisol basal, así como su valor a los 30 y 60 minutos posteriores de la infusión de 250 µg de tetracosactida o cosintropina los cuales son análogos de la ACTH. De forma habitual un valor pico de cortisol inferior a 18 µg/dl es considerado como diagnóstico de insuficiencia adrenal. Por último, para abordar el diagnóstico etiológico es necesario la determinación de ACTH plasmático el cual presentaría niveles elevados en caso de que el paciente presentase una insuficiencia adrenal primaria y bajos o inapropiadamente normales en caso de insuficiencia suprarrenal secundaria o terciaria3,4.

El fluconazol es un fármaco de la familia de los azoles más concretamente un triazol el cual tiene efecto antimicótico y es por ello que es usado principalmente en el tratamiento y prevención de las infecciones fúngicas superficiales y sistémicas. Su mayor afinidad por el citocromo p450 fúngico respecto al de los mamíferos hace ideal su uso para estas patologías. Como el resto de los azoles, su acción fundamental es la inhibición de la síntesis de ergosterol mediante la interacción con la enzima 14 alfa esteroldemetilasa produciendo una alteración en la estructura y función de la pared celular fúngica5. En el caso de los imidazoles, dentro de los cuales encontramos el ketoconazol, altera la función de las enzimas 17,20 liasa y la 11 beta hidroxilasa alterando la cascada de la esteroidogenesis y es por ello que es uno de los fármacos más empleados en el tratamiento del síndrome de Cushing6.

Estudios previos demostraron que el uso de fluconazol a dosis de 400 mg diarios no producía alteraciones significativas en los niveles de cortisol basal, ACTH basal y pruebas de estimulación con ACTH7. Aun así, existen numerosos casos descritos en la literatura de insuficiencia suprarrenal secundaria al uso de fluconazol, independientemente del estado del paciente (ya sea paciente crítico o paciente sin patología aguda)8,9.

Generalmente se han visto dos formas de aparición de esta patología. En primer lugar, encontramos a pacientes críticos que padecen una enfermedad fúngica grave en los cuales se han de emplear dosis altas de fluconazol para el tratamiento de la infección. En estos casos se han visto cuadros de insuficiencia suprarrenal aguda grave, pero que por lo general son transitorios durante el uso del fármaco y tras el cese de su uso, la recuperación de la función suprarrenal es, de forma general rápida en el plazo de 48 horas hasta 7 días7,9. En segundo lugar, existe otra casuística de pacientes los cuales comparten el antecedente de haber recibido un tratamiento prolongado con corticoides por otras patologías. En ellos el uso de fluconazol de forma prolongada con dosis superiores a 200 mg diarios puede causar un cuadro de insuficiencia suprarrenal habitualmente con una clínica más larvada y que requiere del cese de este tratamiento para su mejoría. Es importante destacar que en estos casos la completa recuperación del eje suprarrenal no es tan rápida como en los casos anteriores llegando a haber casos en los cuales el déficit corticoideo ha sido de incluso 8 años10.

 

CONCLUSIÓN

Actualmente la evidencia científica sobre la insuficiencia suprarrenal secundaria al uso prolongado de fluconazol es limitada, aun así, parece prudente en este tipo de pacientes tener en mente este diagnóstico para poder detectarlo y tratarlo de forma precoz. Además, creemos que sería prudente emplear una cobertura corticoidea de forma indefinida en los pacientes con sospecha de esta patología y que vayan a requerir tratamiento a largo plazo con fluconazol.

 

BIBLIOGRAFÍA

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