Nº de DOI: 10.34896/RSI.2026.23.35.001
AUTORES
- Lidia Olivar Gómez. Médico Interno Residente (R3) Endocrinología y Nutrición; Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza). España.
RESUMEN
Los feocromocitomas (FEO) y paragangliomas (PG) constituyen tumores neuroendocrinos derivados de las células cromafines de la médula suprarrenal y los ganglios y el tejido cromafín extraadrenales. Actúan incrementando la síntesis de catecolaminas. La triada clínica típica de la enfermedad incluye cefalea, sudoración y palpitaciones; pudiendo asociar hipertensión arterial paroxística o mantenida, hiperglucemia, pérdida de peso, dolor abdominal, estreñimiento, náuseas, vómitos, palidez cutánea y dolor torácico. Hasta un 30% de los FEO/PG se encuentran asociados a síndromes hereditarios; los síndromes más frecuentemente identificados son: paragangliomas familiares, enfermedad de Von Hippel-Lindau, síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 y neurofibromatosis tipo 1 o enfermedad de Von Recklinghausen. La clasificación molecular establece cuatro grupos principales: hipoxia celular, señalización de quinasas, señalización de Wnt y modificadores de la enfermedad. El diagnóstico bioquímico de elección se realiza mediante la determinación de catecolaminas y metanefrinas en orina de 24 horas. El diagnóstico de localización se realiza mediante pruebas de imagen (TAC y RMN abdominal), pudiendo emplearse pruebas funcionales (gammagrafía con metayodobenzilguanidina, OctreoScan, PET con 18-FDG y PET/TAC DOTA-TATE). El estudio genético debe ser considerado en todos los pacientes con diagnóstico de FEO/PG; encontrándose especialmente indicado en los siguientes casos: coexistencia de enfermedad recurrente, diagnóstico de feocromocitoma a una edad temprana, antecedentes familiares de feocromocitoma y coexistencia de tumores relacionados con alguno de los síndromes relacionados. Se han identificado más de 22 genes susceptibles.
PALABRAS CLAVE
Feocromocitoma, paraganglioma, diagnóstico, patogénesis.
ABSTRACT
Pheochromocytomas and paragangliomas (PPGLs) are neuroendocrine tumors derived from the chromaffin cells of the adrenal medulla and extra-adrenal ganglia and chromaffin tissues. They act by increasing catecholamine synthesis. The typical clinical triad of the disease includes headache, sweating and palpitations; it may associate paroxysmal or sustained hypertension, hyperglycemia, weight loss, abdominal pain, constipation, nausea, vomiting, skin pallor and chest pain. Up to 30% of PPGLs are associated with hereditary syndromes; the most frequently identified syndromes are familial paragangliomas, Von Hippel-Lindau disease, multiple endocrine neoplasia syndrome type 2 and neurofibromatosis type 1 or von Recklinghausen disease. The molecular classification establishes four main groups: cellular hypoxia, kinase signaling, Wnt signaling, and disease modifiers. The biochemical diagnosis of choice is by measuring urine catecholamines and metanephrines. The diagnosis of localization is made by imaging tests (abdominal CT and MRI) and functional tests (metaiodobenzylguanidine scintigraphy, OctreoScan, 18-FDG PET, and DOTA-TATE PET/CT) may be used. Genetic testing should be considered in all patients diagnosed with PPGLs; it is especially indicated in the following cases: coexisting recurrent disease, diagnosis of pheochromocytoma at an early age, family history of pheochromocytoma and coexisting tumors associated with any of the related syndromes. More than 22 susceptibility genes have been identified.
KEY WORDS
Pheochromocytoma, paraganglioma, diagnosis, pathogenesis.
INTRODUCCIÓN
Los feocromocitomas (FEO) y paragangliomas (PG) constituyen tumores neuroendocrinos derivados de células cromafines de la glándula suprarrenal (médula suprarrenal) y los paraganglios y el tejido cromafin extraadrenal; respectivamente. Actúan incrementando la secreción de catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina). Los paragangliomas de cabeza y cuello no suelen ser secretores y habitualmente no metastatizan a distancia1,2.
La prevalencia de FEO/PG en la población general es inferior al 0,1%; representando la etiología del 0,1-0,2% de los casos de hipertensión arterial (HTA) en la edad adulta. El FEO predomina en el género femenino (55%) y su diagnóstico se realiza principalmente en el intervalo de edad comprendido entre los 40 y los 55 años. En muchas ocasiones se identifica de manera incidental tras la realización de pruebas de imagen radiológica por otro motivo (incidentaloma suprarrenal). Hasta un 5% de los incidentalomas suprarrenales resultan ser FEO1,2,3.
La síntesis y liberación incrementadas de catecolaminas por parte de estos tumores induce su sintomatología característica, describiéndose una “tríada típica” que presenta una sensibilidad elevada en su diagnóstico y que incluye: palpitaciones, cefalea y diaforesis. La cefalea puede estar presente en >80% de los casos, con un carácter intermitente o estable y un inicio agudo. Otras manifestaciones clínicas del FEO incluyen HTA sostenida (hasta un 55% de los pacientes), HTA paroxística, temblor, palpitaciones, dolor torácico, palidez cutánea, hiperglucemia, pérdida ponderal, náuseas, vómitos, dolor abdominal y estreñimiento. Debido a su posible asociación a complicaciones graves, entre las que se encuentran estenosis de la arteria renal, íleo, arritmias cardiacas (taquicardia ventricular, fibrilación ventricular), crisis hipertensiva, miocardiopatía hipertrófica o dilatada e insuficiencia cardiaca; así como por su capacidad de generar metástasis a distancia; su diagnóstico y tratamiento precoces resultan fundamentales2.
Se han identificado numerosas patologías que pueden cursar con una sintomatología similar, por lo que el FEO es considerado además como el “gran imitador”. En el diagnóstico diferencial del FEO/PG se incluyen, principalmente: trastorno de ansiedad, enfermedad de Von Hippel-Lindau, HTA esencial, hipertiroidismo, insulinoma, taquicardia paroxística supraventricular, hipertensión renovascular e insulinoma2.
OBJETIVOS
El principal objetivo del artículo es realizar una revisión bibliográfica acerca del proceso diagnóstico del feocromocitoma, determinando las diferentes pruebas bioquímicas disponibles y los estudios de imagen que deben ser realizados para conocer las características de la enfermedad y su localización.
Entre los objetivos secundarios se incluyen conocer la fisiopatología y las bases moleculares de la enfermedad.
METODOLOGÍA
Se realiza una revisión bibliográfica a través de la base de datos bibliográfica Medline. Se accede utilizando el sistema de búsqueda PubMed. Se incluyen en el motor de búsqueda las siguientes palabras clave: “pheochromocytoma”, “paraganglioma”, “diagnosis” y “pathogenesis”.
Se seleccionan finalmente diferentes publicaciones correspondientes al periodo de tiempo comprendido entre 2017 y 2024; que representan la bibliografía del presente artículo.
RESULTADOS
Bases moleculares:
Hasta un 30% de los FEO/PG se encuentran asociados a síndromes hereditarios, principalmente relacionados con mutaciones genéticas en la línea germinal que pueden transmitirse a la descendencia y relacionarse con otras manifestaciones clínicas que forman parte de síndromes familiares específicos. Los síndromes hereditarios más frecuentemente identificados incluyen: paragangliomas familiares (SDHD, SDHC, SDHB, SDHA, SDHAF2), enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL), síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (RET) y neurofibromatosis tipo 1 o enfermedad de Von Recklinghausen (NF). Se han identificado igualmente otros genes susceptibles. El uso de la secuenciación completa del genoma (WGS) permite identificar en la actualidad una gran variedad de mecanismos mutacionales4.
La clasificación molecular actual de los FEO/PG permite realizar una división en cuatro grupos principales: hipoxia celular (grupo 1), señalización de quinasas (grupo 2), señalización de Wnt (grupo 3) y modificadores de la enfermedad (grupo 4)1.
El grupo relacionado con la vía de la hipoxia celular incluye las mutaciones producidas sobre los genes VHL, EGLN1-3 (homólogos de Elegans) y EPAS1; incluyendo además las mutaciones ejercidas sobre las enzimas succinato deshidrogenasa (subunidades SDHA, SDHB, SDHC y SDHAF2) y fumarato deshidrogenasa (FH)3.
El grupo de señalización de quinasas incluye las mutaciones identificadas sobre los genes RET, HRAS, NF, TMEM127 y MAX. El grupo de señalización de Wnt representa hasta un 10% de los FEO/PG y habitualmente se relaciona con mutaciones sobre los genes MAML3 y CSDE13.
El grupo de genes modificadores de la enfermedad incluye las mutaciones somáticas producidas sobre los genes ATRX, KMT2D, SETD2, TERT y TP53; habitualmente asociados a un carácter más agresivo de la enfermedad3.
Diagnóstico bioquímico:
El proceso diagnóstico del FEO/PG se inicia mediante una anamnesis y una exploración física completas; debiendo continuar con el estudio bioquímico y de localización de la lesión mediante pruebas de imagen. Se recomienda también la realización de un cribado genético dirigido a la identificación de formas hereditarias de la enfermedad5.
La prueba bioquímica de elección en el diagnóstico del FEO/PG es la determinación de metanefrinas fraccionadas y catecolaminas en orina de 24 horas. Se considera positivo cuando se identifica un resultado superior en dos veces al límite superior de la normalidad. Debe tenerse en cuenta que los tumores que sólo secretan dopamina pueden proporcionar un resultado falsamente normal4.
La determinación de metanefrinas libres en plasma constituye otra prueba bioquímica disponible en el diagnóstico del FEO/PG. Se considera igualmente positiva cuando el resultado se encuentra dos veces por encima del límite superior de la normalidad. Este análisis puede resultar de interés en pacientes en los que la recogida de orina resulte dificultosa o en aquellos que presenten antecedentes personales de insuficiencia renal. Su extracción debe ser realizada en posición decúbito supino y en ayunas4.
Ambas determinaciones bioquímicas presentan una sensibilidad y especificidad elevadas. Sin embargo, es necesario considerar que algunos medicamentos pueden producir falsas elevaciones en los niveles de catecolaminas (entre los que se incluyen: inhibidores de la MAO, aminas simpáticomiméticas, inhibidores de la recaptación de serotonina, opiáceos, levodopa, metildopa, amoxicilina y buspirona)4.
La obtención de un diagnóstico bioquímico de FEO/PG recomienda la realización posterior de pruebas de imagen. Sin embargo, ante la elevación no significativa de catecolaminas/metanefrinas en plasma u orina de 24 horas en la que se mantiene la sospecha clínica de FEO/PG, se recomienda repetir las pruebas bioquímicas asegurando su correcta realización, o utilizar la prueba de supresión con clonidina4.
La prueba de supresión con clonidina se utiliza en el diagnóstico diferencial del FEO/PG respecto a resultados falsamente elevados de catecolaminas. La clonidina presenta un efecto α2-adrenérgico central, de manera que su utilización en sujetos sanos reduce los niveles de catecolaminas (descenso del valor de normetanefrinas a valores normales o reducción de al menos un 40% a las tres horas de su administración) mientras que en pacientes con FEO/PG la producción de catecolaminas se mantiene elevada, al no encontrarse su secreción regulada por la clonidina. Esta prueba no se debe realizar en pacientes hipotensos o hipovolémicos ni en pacientes que mantienen tratamiento con fármacos ß-bloqueantes, diuréticos o antidepresivos tricíclicos1.
Diagnóstico de localización:
Las pruebas de imagen resultan imprescindibles para localizar la lesión e identificar su tamaño, así como para detectar otros posibles tumores primarios asociados y metástasis a distancia5.
Las técnicas de imagen más recomendadas son el TAC y la RMN abdominal. El TAC puede detectar tumores con un tamaño >5mm con una sensibilidad >80%. La descripción macroscópica del FEO/PG en pruebas de imagen puede incluir: áreas quísticas, calcificaciones, fibrosis, necrosis y hemorragia interna sobre lesiones habitualmente bien definidas y con valores de atenuación superiores a 10 unidades Hounsfield (UH). La RMN abdominal suele mostrar una imagen hiperintensa en la secuencia T2; constituyendo la prueba más recomendada en embarazadas y la población infantil, así como en lesiones extraadrenales, recurrentes, metastásicas o de gran tamaño de manera previa a la intervención quirúrgica5,6.
Se dispone además de pruebas de imagen funcionales, tales como la gammagrafía con metayodobenzilguanidina (MIBG), la gammagrafía con pentetreotida-In-111 (OctreoScan), el PET con 18-FDG y el PET/TAC DOTA-TATE. Las pruebas de imagen funcionales se encuentran indicadas principalmente en los siguientes casos: lesiones no identificadas mediante TAC/RMN, lesiones dudosas, enfermedad metastásica, tumores de gran tamaño y lesiones que asocian una mutación en la línea germinal2,6.
La MIBG es la técnica funcional más utilizada en el diagnóstico del FEO/PG. La MIBG es un análogo de noradrenalina que es captado por las células cromafines; permitiendo identificar lesiones no visualizables mediante otras técnicas de imagen; presentando una especificidad en el diagnóstico superior al TAC/RMN2.
Estudio genético:
Debido a la posible asociación del FEO/PG con mutaciones germinales, el estudio genético debe ser considerado en todos los pacientes tras el diagnóstico. Se recomienda especialmente realizar un estudio genético cuando se identifique alguna de las siguientes circunstancias: enfermedad recurrente, diagnóstico a una edad temprana, antecedentes familiares de FEO/PG o coexistencia de tumores relacionados con alguno de los síndromes familiares. Actualmente se han identificado más de 22 genes susceptibles. Entre ellos, se incluyen: NF1, RET, VHL, MEN1, SDH (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2), TMEM127, MAX, FH, EPAS1/HIF2A, EGLN1/PHD2, SLC25A11 y DLST. Estos genes muestran principalmente un patrón de herencia autosómico dominante. Actualmente, la secuenciación de nueva generación (NGS) constituye una herramienta de cribado genético en pacientes con FEO/PG4.
CONCLUSIONES
- Los feocromocitomas y paragangliomas constituyen tumores neuroendocrinos derivados de las células cromafines de la médula suprarrenal y los ganglios y el tejido cromafín extraadrenal; respectivamente.
- La triada clínica típica del feocromocitoma incluye: cefalea, sudoración profusa y palpitaciones; cursando con hipertensión arterial en un porcentaje elevado de los casos.
- Hasta un 30% de los feocromocitomas se encuentran asociados a síndromes hereditarios; los más frecuentemente identificados incluyen: paragangliomas familiares (SDHD, SDHC, SDHB, SDHA, SDHAF2), enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL), síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (RET) y neurofibromatosis tipo 1 o enfermedad de Von Recklinghausen (NF).
- El diagnóstico del feocromocitoma incluye la determinación bioquímica de catecolaminas y metanefrinas en orina de 24 horas o metanefrinas fraccionadas en plasma; debiendo continuar con la realización de pruebas de imagen dirigidas a la localización de la lesión.
- El estudio genético del feocromocitoma debe ser considerado en todos los pacientes tras el diagnóstico. Se recomienda especialmente realizar un estudio genético cuando se identifique alguna de las siguientes circunstancias: enfermedad recurrente, diagnóstico a una edad temprana, antecedentes familiares o coexistencia de tumores relacionados con alguno de los síndromes familiares.
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