Síndrome de Rett. Genética y bases moleculares

AUTORES

1. Elena Galindo Lalana. MIR Pediatría Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa” Zaragoza.
2. Carlos Galindo Lalana. Graduado en Biotecnología. Máster en Biología Molecular y Celular. UNIZAR. Zaragoza. España.

RESUMEN

El síndrome de Rett (SR) es un trastorno del neurodesarrollo que afecta casi exclusivamente a niñas y cursa secundariamente con autismo. Es poco frecuente y consta de 5 formas clínicas, una clásica y el resto atípicas. Comprometen de manera general al neurodesarrollo y la habilidad manual, el lenguaje y la motricidad amplia con la aparición de estereotipias y epilepsia precoz.

El gen MECP2 está mutado en el 80% de los pacientes con SR clásico, así como en el 40% de los afectados con alguna de sus formas atípicas. El SR con epilepsia precoz y la variante congénita se deben fundamentalmente a variaciones en los genes CDKL5 y FOXG1 respectivamente.

PALABRAS CLAVE

síndrome de Rett, MECP2, trastornos neurodesarrollo.

ABSTRACT

Rett syndrome (RS) is a neurodevelopmental disorder that almost exclusively affects girls and is secondary to autism. It is rare and consists of 5 clinical forms, one classic and the rest atypical that generally compromise manual ability, language and broad motor skills together with the appearance of stereotypies and early epilepsy.

The MECP2 gene is mutated in 80% of patients with classic RS, as well as in 40% of those affected with one of its atypical forms. SR with early epilepsy and the congenital variant are fundamentally due to variations in the CDKL5 and FOXG1 genes, respectively.

KEY WORDS

Rett síndrome, MECP2, neurodevelopment disorders.

INTRODUCCIÓN

En 1966, un neurólogo austríaco llamado Andreas Rett describió por primera vez a más de 20 jóvenes pacientes de sexo femenino que compartían características similares, a partir de la observación de idénticos movimientos estereotípicos de las manos ¹. En 1983, el pediatra sueco Bengt Hagberg dio por primera vez el nombre de síndrome de Rett (SR) a los síntomas y el comportamiento que detectó en un grupo de niñas que, encontrándose previamente sanas, presentaron una pérdida progresiva del habla y del uso de la mano². Ese mismo año se constituyó la International Rett Syndrome Foundation (IRSF) que financia investigaciones en SR y brinda apoyo a familias afectadas mediante educación y formación de redes³.

En los años 90 se logró catalogar como una patología genética, relacionada principalmente a mutaciones en el gen MECP2^3,4. La prevalencia mundial es de 1/10.000 a 1/15.000 recién nacidos vivos⁵. Afecta fundamentalmente a mujeres, siendo muy poco frecuente en hombres.

Se caracteriza por un estancamiento y posterior regresión del desarrollo psicomotor, asociado a la aparición de movimientos estereotipados de manos, después de un período de desarrollo aparentemente normal.

FORMAS TÍPICAS Y ATÍPICAS:

El cuadro clínico más frecuente es la forma típica, que se caracteriza por un período prenatal y perinatal normal y un desarrollo normal o casi normal durante los primeros meses de vida. Tras este período, entre los 3 meses y 3 años de vida se pierden las capacidades manuales propositivas, uno de los elementos característicos de la enfermedad, y se produce una regresión de las funciones psicomotoras y de la comunicación. El contacto ocular está muy limitado, al igual que en la mayoría de los pacientes con autismo. Aunque es normal al nacimiento, el crecimiento del perímetro craneal sufre un descenso paulatino (que puede conducir a microcefalia) y que puede ser tan precoz como en los 3 primeros meses de vida, constituyendo a veces el primer signo del SR.

Respecto a las formas atípicas encontramos diferentes cuadros clínicos:

• Forma congénita: Suele ser la forma más grave. No hay periodo previo de normalidad.
• Forma de regresión tardía: el periodo previo de normalidad o casi normalidad es largo. Los primeros síntomas aparecen a partir de los 2,5-3 años.
• Forma con convulsiones epilépticas precoces (Hanefeld) que aparecen desde la 6-10 semana de vida y resultan ser muy variadas. Las estereotipias aparecen de manera posterior.
• Forma en la que conservan o incluso desarrollan algún tipo de lenguaje (Zapella)⁵.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

Síntomas motores:

Los movimientos de las manos están siempre afectados. Hacen movimientos repetitivos y sin sentido con las manos. Se trata de movimientos estereotipados de manos en la línea media (lavado, frotado, aplausos, tirar del pelo) los cuales pueden variar según el tipo de SR. Las manos dejan de utilizarse con una finalidad, lo que es un síntoma esencial para el diagnóstico⁶.

Pueden manifestarse muchas otras alteraciones motoras como bruxismo, distonía, temblor, mioclonías, coreoatetosis y alteraciones de la marcha, descritas como marcha atáxica o con aumento de la base de sustentación, pérdida de la capacidad de gatear o pérdida total de la deambulación^7,8.

Así mismo son frecuentes también las alteraciones motoras oculares como mirar fijamente durante mucho tiempo, bizquear, realizar un parpadeo continuo o cerrar los ojos alternativamente⁹.

Alteraciones del comportamiento:

A medida que los niños con síndrome de Rett se hacen más mayores, pueden volverse cada vez más irritables y agitados. Son comunes las crisis de llanto sin razón aparente. Estos arrebatos pueden durar horas y son especialmente comunes durante el período de regresión (6 a 18 meses)¹⁰.

Alteraciones autonómicas:

Trastornos en la deglución, anormalidades autonómicas con cianosis periférica y problemas cardíacos como taquicardia, bradicardia sinusal o síndrome de QT prolongado; frialdad distal, anormalidades respiratorias con apnea espontánea e hiperventilación¹¹.

Algunos autores han sugerido mayor prevalencia de casos de muerte súbita en pacientes con SR respecto a la población general, planteando las alteraciones autonómicas como posible causa¹².

Crecimiento y nutrición:

El retraso en el crecimiento es común, siendo lo más destacado el perímetro cefálico, llevando a microcefalia adquirida en la mayoría de los casos. El cerebro deja de crecer normalmente después del nacimiento del bebé y suele ser el signo de alerta más característico. Casi todos los casos presentan afectación del peso y de la talla, teniendo la mayoría de ellos diferente grado de desnutrición. Esto está favorecido por dificultades en la masticación, ya que el movimiento masticatorio suele ser de prensa vertical, sin componente lateral o rotatorio. Existe también alteraciones en la deglución y aumento del gasto energético.

Epilepsia:

Las pacientes con SR presentan numerosas alteraciones electrofisiológicas indicativas de hiperexcitabilidad cortical, que favorece la incidencia elevada de convulsiones (hasta en el 80% de las pacientes) y una actividad cerebral basal lenta para su edad¹³.

Las manifestaciones clínicas epilépticas comienzan hacia los 4 años, con convulsiones generalizadas (motoras tónico-clónicas, ausencias) o parciales (motoras tónicas, parciales complejas)¹⁴. Una misma paciente puede presentar diferentes tipos de convulsiones epilépticas y tanto diurnas como nocturnas. El control de las crisis es muy importante en la calidad de vida de la nña y su familia, así como para evitar el rápido deterioro neurológico¹⁵.

Sueño:

La hipersensibilidad de los receptores de dopamina parece ser la base de los problemas de sueño y comportamiento en el SR. Las pacientes pueden tener patrones irregulares de sueño/vigilia, cantidad excesiva de siestas, bruxismo, risas, gritos y llantos nocturnos, somniloquia, terrores nocturnos y/o convulsiones.

Resulta conveniente realizar una polisomnografía con la finalidad de descartar que la presencia de alteraciones epilépticas sean la causa de las interrupciones del descanso. La prevalencia de alteraciones del sueño se ha estimado entre 40 y 80%¹⁶.

Manifestaciones musculoesqueléticas:

Hasta un 70% de las niñas con SR desarrollan escoliosis, con frecuencia antes de la adolescencia. Está favorecida por la incapacidad para caminar y la hipotonía. Es fundamental el tratamiento conservador y preventivo mediante fisioterapia, actividad física adaptada, control nutricional y control de la osteoporosis¹⁷.

Alteraciones gastrointestinales:

Más del 90% de las pacientes presentarían alteraciones gastrointestinales, dentro de las cuales lo que más destaca son el estreñimiento en un 80% y el reflujo gastroesofágico en un 40%. Menos frecuentemente se han descrito vómitos, gastroparesia y alteraciones biliares. Sumado a esto, aproximadamente un 80% tiene problemas con la alimentación por vía oral, tales como dificultad al masticar o tragar, tiempos prolongados de alimentación y riesgo de aspiración¹⁸.

CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE SÍNDROME DE RETT:

Los criterios clínicos para el diagnóstico del síndrome de Rett están establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS), que incluyen la presencia de una regresión del desarrollo entre los 6-18 meses de edad, la aparición de movimientos de estereotipos concretos de las manos con pérdida de su uso intencionado, pérdida parcial o total del habla y retraso en el crecimiento craneal (microcefalia). El diagnóstico puede confirmarse mediante un análisis genético que detecta la mutación en el gen MECP2¹⁹.

Sin embargo, hay pacientes que no cumplen todos los criterios principales, pero se comportan en muchos aspectos como las pacientes con forma clásica, aunque con fenotipo más grave o leve. Se trata de variantes atípicas del síndrome. Será sobre todo en estos casos en los que el diagnóstico genético sea especialmente útil para establecer el diagnóstico.

ESTUDIO MOLECULAR: MECP2, CDKL5 y FOXG1:

En 1999, Amir et al²⁰ , estudiaron a pacientes con SR e identificaron mutaciones en el gen MECP2 en el brazo largo del cromosoma X (Xq28), que codifica una proteína de unión al ADN que permite silenciar unos genes y activar otros distintos. Este gen está constituido por 4 exones y su alteración condiciona las manifestaciones características del SR casi exclusivamente en niñas, pero también fenotipos heterogéneos en varones, o encefalopatía neonatal grave y autismo en ambos sexos.

De manera general, el MECP2 es fundamental para el mantenimiento y modulación de las sinapsis y la complejidad de las dendritas²¹.

Hasta en el 80-90% de las formas clásicas del síndrome se encuentra una mutación en el gen MECP2.

Sin embargo, no todas las personas con síndrome de Rett tienen una mutación en el gen MECP2. Se han identificado mutaciones en los genes CDKL5 y FOXG1 en individuos con síndrome de Rett atípico. Las manifestaciones clínicas, en estos casos varían en cuanto que suelen ser más leves o más graves. La mayoría de los casos en varones suelen ser formas atípicas. Sólo en el 40% de las pacientes con variantes atípicas se logra identificar la mutación MECP2. La caracterización en 2004 del gen CDKL5 (cyclin-dependent-kinase-like 5) ha permitido diagnosticar a un 3-10% más. El CDKL5 está localizado en el brazo corto del cromosoma X (Xp22): consta de 21 exones y codifica una proteincinasa que participa en la migración y maduración neuronales.

Desde 2008, se ha identificado un nuevo gen, el FOXG1, localizado en el cromosoma 14(14q12), formado por un exón y que codifica una proteína que actúa como factor represor de la transcripción molecular. Durante el período fetal, actúa sobre el neuroepitelio teleencefálico, el área nasal de la retina y el nervio óptico y se considera fundamental para el desarrollo cerebral. Este último gen se perfiló cómo responsable de la variante congénita del SR.

Aún con todos los hallazgos e investigaciones genéticas y de biología molecular de momento no ha sido posible caracterizar todos los pacientes con SR. El diagnóstico será clínico. La genética ayudará a establecer dicho diagnóstico.

TRATAMIENTO:

El tratamiento del RTT en el momento actual es sintomático y se ha de instaurar precozmente para mejorar las dificultades existentes y retrasar la aparición de complicaciones asociadas: para ello será fundamental la intervención de fisioterapeutas, logopedas y psicólogos infantiles de estimulación global.

Será necesario la utilización de fármacos antiepilépticos en las crisis epilépticas que a veces resultan de difícil control²³.

La terapia génica podría ser en un futuro la “cura” para esta y otras muchas enfermedades genéticas²⁴.

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