La unión neuromuscular: anatomía, fisiología, monitorización y aplicación de relajantes neuromusculares en miopatías.

23 enero 2024

AUTORES

  1. Ani Khachatryan Sirakanyan. MIR Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
  2. Laura Herrero Martín. MIR Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
  3. Nuria Céspedes Fanlo. MIR Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
  4. María Mercedes García Domínguez. F.E.A. Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
  5. LorienBovio Albasini. MIR Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.
  6. David Guallar García. MIR Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. España.

 

RESUMEN

La unión neuromuscular es la relación entre una neurona motora y una célula muscular, y es el centro de acción de los fármacos relajantes neuromusculares, cuyo uso es uno de los pilares fundamentales en el paciente sometido a una anestesia general. Dentro de los fármacos relajantes neuromusculares encontramos aquellos de tipo despolarizante y no despolarizante, cuyo nivel de bloqueo se puede cuantificar con distintos sistemas de monitorización aparte de la valoración clínica, dentro de los cuales destaca el tren de cuatro o TOF. También hay que tener en cuenta que el efecto de estos fármacos se verá afectado de forma diferente en aquellos pacientes con miopatías.

PALABRAS CLAVE

Bloqueo neuromuscular, agentes neuromusculares, unión neuromuscular, miopatía, monitorización.

ABSTRACT

The neuromuscular junction is an anatomical and physiological concept that involves the connection between a motor neuron and a muscle cell, and it is the target of neuromuscular blocking agents, whose use is one of the mainstays in the patient under general anesthesia. Among the neuromuscular blocking agent there are depolarizing and nondepolarizing blocking agents, whose potency we can track with different monitoring systems beside clinical evaluation, one of them is the train of four or TOF. It is also worth keeping in mind that the effect of these drugs will vary in patients with myopathies.

PALABRAS CLAVE

Neuromuscular block, neuromuscular agents, neuromuscular junction, myopathy, monitoring.

DESARROLLO DEL TEMA

ANATOMÍA DE LA UNIÓN NEUROMUSCULAR:

La unión neuromuscular es la relación entre una neurona motora y una célula muscular. Las membranas celulares de la neurona motora y la célula muscular están separadas por un espacio: la hendidura sináptica (20 nm)1.

El músculo esquelético recibe el impulso monosináptico directamente desde los nervios motores que se originan en la médula espinal. Una fibra muscular recibe un nervio motor, sin embargo, un mismo nervio puede inervar varias fibras motoras. El grupo muscular inervado por un mismo nervio se denomina unidad motora2.

FISIOLOGÍA DE LA UNIÓN NEUROMUSCULAR:

Un potencial de acción del nervio despolariza su terminación, lo que activa los canales de calcio por voltaje provocando la entrada de iones de calcio hacia el citoplasma de la neurona. Esto hace posible que las vesículas con acetilcolina (ACh) se fusionen con la membrana plasmática terminal, y liberen su contenido en la hendidura sináptica. Las moléculas de ACh se difunden a través de la hendidura sináptica y se unen en los receptores colinérgicos nicotínicos presentes en la membrana muscular. Estos receptores se encuentran en una parte especializada de la membrana muscular, la placa terminal motora.

Cada unión NM tiene 5 millones de estos receptores colinérgicos, pero se requiere la activación de únicamente 500 000 para conseguir la contracción muscular normal1.

La estructura de los receptores de ACh varía según cada tejido y momento del desarrollo. Cada receptor de ACh de una unión NM consta de 5 subunidades proteínicas: Dos subunidades alfa y las subunidades beta, delta y épsilon. Tan solo las 2 subunidades alfa idénticas son capaces de unirse a la ACh.

Sí ambos sitios de unión están ocupados por ACh, se da un cambio de conformación de las subunidades que abre brevemente el canal iónico presente en el centro del receptor (durante 1 ms). El canal no se abre si únicamente está ocupado un espacio.

A diferencia del receptor de ACh normal o maduro, existe su isoforma conocida como receptor fetal o inmaduro, que se suele expresar al principio en el músculo fetal. Esta isoforma tiene una subunidad gamma en vez de la épsilon. También puede denominarse receptor fuera de la unión, ya que puede situarse en cualquier parte de la membrana muscular, dentro o fuera de la unión NM cuando se expresa en adultos1.

Los cationes fluyen a través del conducto abierto en el receptor de ACh, entrando Na y Ca y saliendo K. Esto genera un potencial en la placa terminal. Una sola vesícula contiene 10 000 moléculas de ACh, lo que equivale a un cuanto de ACh. Cada cuánto produce un potencial miniatura de la placa terminal.

En condiciones normales, cada fibra nerviosa despolarizada libera al menos 200 cuántos. Esta cantidad es muy sensible a la concentración de Ca ionizado extracelular. El aumento de Ca incrementa el número de cuantos liberados.

Cuando se ocupa una cantidad suficiente de receptores con ACh, el potencial de placa terminal es lo suficientemente fuerte para despolarizar la membrana periférica de la unión. Esto activa a los canales de Na activados por voltaje presentes en esta porción de la membrana muscular.

El potencial de acción resultante se propaga por la membrana muscular y el sistema de túbulos T, lo cual abre canales de Na y libera Ca del retículo sarcoplasmático. Este Ca intracelular permite la interacción de la actina y la miosina, lo que da lugar a la contracción muscular.

En condiciones normales, la cantidad de ACh liberada y el número de receptores que se activan con la despolarización del nervio eferente rebasan por mucho el mínimo necesario para iniciar un potencial de acción en el músculo. Sin embargo, el margen de seguridad (de casi 10 veces) se reduce en el síndrome de Eaton-Lambert (liberación reducida de ACh) y la miastenia gravis (menor número de receptores).

La ACh se hidroliza rápidamente a acetato y colina mediante la enzima acetilcolinesterasa. Se encuentra incrustada en la membrana de la placa terminal motora, próxima a los receptores de ACh.

Los canales iónicos del receptor de ACh, tras separarse de la ACh, se cierran permitiendo la repolarización de la placa terminal. El Ca se mete de nuevo en el retículo sarcoplasmático y la célula muscular se relaja.

RELAJANTES NEUROMUSCULARES:

Los relajantes neuromusculares se dividen en dos clases: despolarizantes y no despolarizantes.

RELAJANTES NM DESPOLARIZANTES:

Actúan como agonistas del receptor de la ACh. Sin embargo, no se metabolizan por la acetilcolinesterasa, por lo que su concentración en la hendidura sináptica no disminuye con tanta rapidez, lo que causa despolarización prolongada de la placa terminal muscular. Esta despolarización continua de la placa terminal provoca relajación muscular, porque los canales del Na que circundan la unión se “desactivan”, y no pueden reabrirse hasta que la placa terminal se repolariza.

La placa terminal no puede repolarizarse mientras el relajante continúe unido a los receptores de ACh, esto se denomina bloqueo en fase I.

La despolarización más prolongada de la placa terminal puede inducir cambios en el receptor de ACh que dan como resultado un bloqueo en fase II, muy similar clínicamente al producido por los relajantes no despolarizantes1.

Los RM despolarizantes se hidrolizan en el plasma e hígado mediante la seudocolinesterasa(también llamada colinesterasa inespecífica, colinesterasa plasmática o butirilcolinesterasa).

 

SUCCINILCOLINA/SUXAMETONIO:

Es el único RM despolarizante que se utiliza actualmente. Consiste en dos moléculas de ACh unidas entre sí. Es metabolizada por la seudocolinesterasa en colina y succinilcolina.

Inicio de acción muy rápido (30 a 60 s) y corta duración (<10 minutos). Buena elección para ISR.

La acción puede prolongarse con dosis altas, infusión o alteraciones metabólicas como la hipotermia, descenso de seudocolinesterasa (como en embarazo, enfermedad hepática o fármacos) o anomalías genéticas.

Tras la administración IV se produce un breve periodo de excitación (fasciculaciones) seguido de parálisis flácida.

Efectos secundarios:

  • Mialgias postoperatorias: Se pueden reducir mediante precurarización, administrando 3 minutos antes de la SCh un relajante no despolarizante.
  • Aumento de PIO, PIC e intragástrica.
  • Rabdomiólisis en pacientes con miopatías.
  • Hiperpotasemia en pacientes encamados, quemados, seccionados medulares e hipovolémicos acidóticos. Se recomienda no usar SCh hasta pasados 6-12 meses de estas lesiones.
  • Se han documentado casos de parada cardíaca hiperpotasémica en niños <10 años con trastornos musculoesqueléticos ocultos, como por ejemplo, una distrofia muscular.
  • Arritmias: Tanto taquicardia, como bradicardia sinusal, ritmo de la unión y parada sinusal.
  • Hipertermia maligna en pacientes susceptibles (por ejemplo, en pacientes con distrofia muscular de Duchenne). Una historia previa es contraindicación absoluta para su uso3.

 

RELAJANTES NM NO DESPOLARIZANTES:

Actúan como antagonistas competitivos reversibles de la ACh. El bloqueo no despolarizante no produce fasciculaciones, produce atenuación durante la estimulación tetánica y TOF. Se antagonizan mediante inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa: Neostigmina, piridostigmina y edrofonio.

Aminoesteroideos:

  • Rocuronio: Tiene reversor específico (Sugammadex).
  • Vecuronio.
  • Pancuronio: Posible efecto vagolítico (con HTA y taquicardia).

 

Bencilisoquinolinas:

  • Atracurio: Eliminación de Hoffman. Un metabolito, la laudanosina puede causar convulsiones. También produce liberación de histamina dosis-dependiente.
  • Cisatracurio. Eliminación de Hoffman. Menores concentraciones de laudanosina respecto al atracurio. No produce liberación de histamina. Útil en IR. Puede producir miopatía en el paciente crítico en administración prolongada.
  • Mivacurio
  • D-tubocurarina.

 

REVERSORES DE LOS RELAJANTES NM:

Los fármacos reversores minimizan el bloqueo neuromuscular residual (en estos casos, los pacientes presentan signos de curarización como debilidad muscular, insuficiencia respiratoria, descoordinación orofaríngea así como disminución de la respuesta ventilatoria a la hipoxia).

ANTICOLINESTERÁSICOS:

  • Neostigmina.
  • Piridostigmina.
  • Edrofonio.

 

Para producir su acción requieren un pH no acidótico, iones normalizados y temperatura corporal superior a 35ºC.

Tienen efectos tanto muscarínicos como nicotínicos: Salivación, bradicardia, lagrimeo, miosis, broncoconstricción y aumento de náuseas postoperatorias.

SUGAMMADEX:

  • Revierte por encapsulamiento el rocuronio y el vecuronio, produciendo complejos inactivos que son eliminados por el riñón.
  • Producen una reversión más rápida que los anticolinesterásicos, evitando además sus RAM cardiovasculares.
  • No se recomienda en pacientes con problemas renales graves.
  • Dosis: 2-4 mg/kg IV. Se puede usar 16 mg/kg IV si se precisa una recuperación inmediata.

 

OTROS FÁRMACOS:

Diversos fármacos poseen también la propiedad de interferir en el receptor de ACh sin ser agonistas o antagonistas del mismo. Su acción puede basarse en la alteración del funcionamiento normal del sitio de unión del receptor o en la interferencia en la apertura y el cierre.

Estos compuestos pueden ser: Anestésicos inhalados, anestésicos locales, ketamina.

Se especula que la interfaz receptor de ACh-membrana lipídica puede ser una diana importante para la acción relajante de estos fármacos.

Se ha descrito que una gran concentración de antes volátiles puede bloquear parcialmente el canal de ACh, así como afectar a la propagación del impulso nervioso en la placa motora por su efecto en la membrana lipídica circundante al receptor. También podrían deprimir el flujo de Ca hacia el retículo sarcoplásmico4.

Se conoce que los anestésicos inhalados potencian la relajación muscular de los relajantes musculares no despolarizantes. Se ha postulado que esto se consigue porque aumentan su afinidad antagonista por el receptor de ACh5.

 

SISTEMAS DE MONITORIZACIÓN DEL BLOQUEO NEUROMUSCULAR:

Dada la gran variabilidad entre pacientes en su respuesta a los BNM, se hace necesaria una monitorización cuantitativa de la relajación muscular para ajustar el nivel del bloqueo a las necesidades del paciente y de la cirugía (facilita la cronología de la intubación, mide el grado de relajación a lo largo de la cirugía y el grado de recuperación antes de la extubación para evitar el bloqueo residual(3).

Se utilizan unos estimuladores nerviosos periféricos, como el TOF-Watch. Se usa la respuesta del aductor del pulgar a la estimulación del nervio cubital de la muñeca. También se puede usar el nervio facial (para estimular el orbicular de los párpados).

VALORACIÓN CLÍNICA:

  • Abrir los ojos.
  • Apretar la mano.
  • Levantar la cabeza durante al menos 5 segundos.
  • Sacar la lengua.
  • Parámetros respiratorios (VT > 500 mL).

 

Poco sensible y no permite descartar un bloqueo neuromuscular residual.

 

CONTRACCIÓN SIMPLE (single twitch).

  • Se utiliza para monitorizar el bloqueo despolarizante y la inducción del no despolarizante. No es una medida sensible del inicio o recuperación de la relajación.
  • Deben mantenerse bloqueados el 75% de los receptores para que la amplitud de la contracción empiece a disminuir.
  • Sirve para determinar el umbral inicial de la estimulación y la intensidad supramáxima.
  • Se utiliza para comparar entre sí la potencia de distintos relajantes no despolarizantes (DE95, que es la dosis capaz de lograr un bloqueo del 95% en un único estímulo en el 50% de los pacientes.).

 

ESTÍMULO TETÁNICO:

  • Se producen estímulos rápidos de 50 Hz. Hay que tener en cuenta que son estímulos dolorosos y que pueden acelerar la recuperación en el músculo estimulado.
  • Un estímulo tetánico de 50 Hz mantenido al menos 5 segundos se corresponde con la recuperación clínica de un bloqueo no despolarizante con una reserva respiratoria suficiente.
  • Un estímulo de este tipo aumenta la concentración de ACh en la placa motora, por lo que si se realizara un TOF a continuación, podría darse una respuesta mayor que si no se hubiera producido el estímulo tetánico (esto se llama “facilitación postetánica”).

 

CONTRACCIÓN SIMPLE POSTETÁNICA:

  • Facilitación postetánica: Aumento de la contracción después de un estímulo tetánico.
  • Esta potenciación se manifiesta en el bloqueo no despolarizante y el bloqueo en fase II. Sin embargo, el bloqueo despolarizante no lo manifiesta.
  • Estímulos tetánicos repetidos pueden producir una falsa potenciación.

 

TOF o tren de cuatro:

  • Se aplica un tren de cuatro estímulos supramáximos a una frecuencia de 2 Hz que se repiten a intervalos superiores a 10 segundos.
  • Da una buena medida de los límites de bloqueo necesario para la relajación quirúrgica (75-90%) y también es útil para predecir la recuperación.
  • No permite cuantificar el grado de bloqueo despolarizante porque la amortiguación no será evidente.
  • Se usa como índice la TOF ratio (TOFr): Cociente entre la amplitud de la 4ª contracción respecto a la amplitud de la 1ª.
  • Una TOFr> 0,9 se considera como indicador de recuperación de la función neuromuscular.
  • Desaparición del TOF:
    • Desaparece 4ª contracción: Bloqueo de receptores del 75-80%.
    • Desaparece 3ª y 4ª: Bloqueo de receptores del 85%.
    • Desaparece 2ª, 3ª y 4ª: Bloqueo del 85-90%.
    • Desaparecen las cuatro contracciones: Bloqueo del 90-95% de receptores, o bloqueo neuromuscular completo (TOF=0).
  • En las IQ que requieren administración de relajante, debería administrarse otra dosis cuando reaparezca la 3ª contracción durante la estimulación del TOF.

 

ESTIMULACIÓN DE DOBLE RÁFAGA (DBS):

  • Consiste en dos ráfagas o descargas cortas (cada descarga dura 0,2 ms y consta de 3 impulsos).
  • El cociente entre la 2ª descarga y la 1ª se correlaciona con el cociente TOF.
  • Para valoración de una posible curarización residual.

 

RELAJANTES NEUROMUSCULARES Y MIOPATÍAS:

LESIONADOS MEDULARES:

  • En trastornos relacionados con el decremento crónico de la liberación de ACh (por ejemplo, en lesiones con denervación muscular), se produce un aumento compensatorio de receptores de ACh en las membranas musculares. Estos estados también favorecen la formación de la isoforma inmadura (fuera de la unión) del receptor de ACh, con baja conductancia de los canales y mayor tiempo de apertura del canal1.
  • Esta regulación al alza de los receptores de ACh provoca una respuesta excesiva de los relajantes musculares despolarizantes, ya que hay más receptores disponibles para despolarizarse. En contraste, se produce resistencia a los relajantes no despolarizantes, ya que hay más receptores que bloquear.

 

MIASTENIA GRAVIS:

  • Enfermedad autoinmune con anticuerpos contra el receptor de ACh postsináptico. Dado que hay menos receptores de ACh, se da el caso contrario: hay resistencia a los relajantes despolarizantes y mayor sensibilidad a los relajantes no despolarizantes8.
  • Dado que los anestésicos locales también pueden influir en el bloqueo muscular, para la anestesia intradural o epidural también deberían utilizarse dosis reducidas de anestésicos locales, y preferiblemente de tipo amida, como ropivacaína o bupivacaína.
  • Si el paciente no está debidamente controlado con su medicación habitual, la administración preoperatoria de Igs o plasmaféresis podría ser beneficiosa, aunque no está claro que realmente reduzca las complicaciones anestésicas.
  • Los anticolinesterásicos orales deberían seguir tomándose salvo en la mañana de la cirugía, ya que podrían interferir con los relajantes neuromusculares y favorecer el aumento de secreciones bronquiales. Si no es posible la administración oral, se debe dar una dosis equivalente de neostigmina IV hasta que el paciente pueda retomar la vía oral6.

 

EATON-LAMBERT:

  • Anticuerpos contra los canales de calcio presinápticos de la unión neuromuscular. Resistencia a los relajantes musculares no despolarizantes8.

 

MIOPATÍAS MITOCONDRIALES:

  • Estos pacientes pueden tener mayor elevación de lactato durante periodos de estrés fisiológico. Por ello, el ayuno preoperatorio puede tener efectos peligrosos.
  • Se recomienda (1C) la administración de fluidoterapia isotónica con dextrosa al 5% durante el ayuno preoperatorio para mantener la normoglucemia6.

 

DISTROFIA MIOTÓNICA:

  • Pueden precipitar crisis miotónicas: Hipotermia, temblores, alteraciones del K, fármacos como propranolol, succinilcolina, anticolinesterásicos. La miotonía puede tratarse con midazolam, los relajantes musculares no son efectivos porque no se trata de un problema en la unión neuromuscular.
  • Siempre que sea posible, es preferible la anestesia locorregional. Hay que tener en cuenta que los compuestos halogenados pueden producir temblores postoperatorios, lo que podría precipitar crisis miotónicas. También hay que tener especial cuidado con la dosificación del propofol, ya que pacientes con DM1 tienen especial sensibilidad al mismo6.

 

BIBLIOGRAFÍA

  1. Butterworth JF, Mackey DC, Wasnick JD, Morgan GEdward, Mikhail MS, Morgan GEdward. Anestesiología de Morgan y Mikhail. 6th ed. Guerra Malacara O, editor. Manual Moderno; 2020. Pág. 1149.
  2. Nishimune H, Shigemoto K. Practical Anatomy of the Neuromuscular Junction in Health and Disease. Vol. 36, Neurologic Clinics. W.B. Saunders; 2018. Pág. 231–40.
  3. Buisán Garrido F. Anestesiología y Reanimación. Una guía práctica. Arán; 2014. Pág. 153–161.
  4. Feldman S, Karalliedde L. Drug Interactions with Neuromuscular Blockers. Vol. 15, Drug Safety. 1996.
  5. Paul M, Fokt RM, Kindler CH, Dipp NCJ, Yost CS. Characterization of the InteractionsBetweenVolatileAnesthetics and Neuromuscular Blockers at the MuscleNicotinicAcetylcholine Receptor. 2002;362–7.
  6. Bella C, Berardinelli A, Paolo Bertorino P, Bignamini E, Buccella F, Project Muscular Dystrophy P, et al. Recomendations for anesthesia and perioperative management of patients with neuromuscular disorders [Internet]. Vol. 79, Minerva Anestesiol. 2013. Availablefrom: www.pubmed.gov
  7. Kwok A, Armstrong S, Abir G. Myopathy and Obstetric Anesthesiology [Internet]. 2021. Available From: https://resources.wfsahq.org/anaesthesia-tutorial-of-the-week/
  8. Neuman A, Granlund B. Anesthesia for Patients with Myasthenia Gravis. 2021 Oct 14. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 34283457.

 

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