Más allá de la nefritis intersticial: nefropatía relacionada con IgG4. A propósito de un caso

AUTORES

1. Luzía Sescún López Royo. Médico Interno Residente de Nefrología. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
2. Pablo Berdún Viñegra. Médico Interno Residente de Anestesia. Hospital Universitario de Cruces. Osakidetza. Barakaldo (Vizcaya). España.
3. Sara Lucea Sánchez. Médico Interno Residente de Pediatría. Hospital Universitario de Cruces. Osakidetza. Barakaldo (Vizcaya). España.
4. Javier Guillén Crusells. Médico Interno Residente de Nefrología. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
5. Verónica Alexandra Villa Ayala. Facultativo Especialista del Área de Nefrología. Hospital Ernest Lluch Martin. Servicio Aragonés de Salud. Calatayud (Zaragoza). España.

RESUMEN

La enfermedad relacionada con IgG4 (IgG4-RD) es una afección fibroinflamatoria inmunomediada que puede afectar a múltiples órganos. La nefritis tubulointersticial relacionada con IgG4 (IgG4-TIN) es la manifestación renal más frecuente y requiere un alto índice de sospecha clínica para su diagnóstico.

Presentamos el caso de un varón de 57 años con antecedentes de asma y riñón único funcionante, que consultó por deterioro progresivo de la función renal (creatinina de 1,9 a 2,7 mg/dL). El estudio analítico reveló elevación marcada de IgG4 sérica, eosinofilia periférica e hipocomplementemia. La biopsia renal mostró infiltrado linfoplasmocítico denso, fibrosis estoriforme, flebitis obliterante y más de 10 células plasmáticas IgG4-positivas por campo de gran aumento, con una ratio IgG4/IgG del 50%, hallazgos compatibles con IgG4-TIN. Se inició tratamiento con prednisona en pauta descendente asociado a rituximab (dos dosis de 1 gramo separadas por 14 días), con excelente respuesta clínica: mejoría de la función renal (creatinina de 2,7 a 1,9 mg/dL), reducción de la proteinuria y descenso notable de la IgG4 sérica.

Este caso ilustra las características clínicas, serológicas, histopatológicas y terapéuticas típicas de la IgG4-TIN. La hipocomplementemia y la eosinofilia periférica constituyen factores de riesgo para recaída que justifican un seguimiento estrecho. El tratamiento combinado con corticosteroides y rituximab ofrece excelentes tasas de respuesta y reduce el riesgo de recaída. El diagnóstico y tratamiento tempranos son esenciales para prevenir el daño renal irreversible.

PALABRAS CLAVE

Enfermedad relacionada con inmunoglobulina G4, nefritis intersticial, rituximab, glucocorticoides, hipocomplementemia, eosinofilia.

ABSTRACT

IgG4-related disease (IgG4-RD) is an immune-mediated fibroinflammatory condition that can affect multiple organs. IgG4-related tubulointerstitial nephritis (IgG4-TIN) is the most common renal manifestation and requires a high index of clinical suspicion for diagnosis.

We present the case of a 57-year-old male with a history of asthma and a solitary functioning kidney, who presented with progressive decline in renal function (serum creatinine increasing from 1,9 to 2,7 mg/dL). Laboratory evaluation revealed markedly elevated serum IgG4, peripheral eosinophilia, and hypocomplementemia. Renal biopsy demonstrated dense lymphoplasmacytic infiltrate, storiform fibrosis, obliterative phlebitis, and more than 10 IgG4-positive plasma cells per high-power field, with an IgG4/IgG ratio of 50%, findings consistent with IgG4-TIN. Treatment was initiated with prednisone on a tapering regimen combined with rituximab (two 1-gram doses administered 14 days apart), achieving an excellent clinical response: improvement in renal function (serum creatinine decreasing from 2,7 to 1,9 mg/dL), reduction in proteinuria, and marked decline in serum IgG4 levels.

This case illustrates the typical clinical, serological, histopathological, and therapeutic features of IgG4-TIN. Hypocomplementemia and peripheral eosinophilia constitute risk factors for relapse that warrant close follow-up. Combined treatment with corticosteroids and rituximab offers excellent response rates and reduces the risk of relapse. Early diagnosis and treatment are essential to prevent irreversible renal damage.

KEY WORDS

Immunoglobulin G4-related disease, nephritis, interstitial, rituximab, glucocorticoids, hypocomplementemia, eosinophilia.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad relacionada con IgG4 (IgG4-RD) es una afección fibroinflamatoria inmunomediada, habitualmente subaguda, que puede afectar a múltiples órganos e imitar diversos trastornos malignos, infecciosos e inflamatorios^1,2. Su incidencia se estima en 0,78-1,39 por cada 100.000 personas-año, con predominio en varones y entre la quinta y séptima década de la vida^1,3.

La IgG4-RD se caracteriza por la formación de lesiones tumefactivas en prácticamente cualquier órgano, siendo más frecuente en páncreas (pancreatitis autoinmune tipo 1, 60%), seguido de sialoadenitis (34%), nefritis tubulointersticial (23%), dacroadenitis (23%) y periaortitis (20%), entre otras localizaciones como pulmón, linfadenopatías y fibrosis retroperitoneal³. Las características histopatológicas son similares con independencia del tejido comprometido. Los pacientes con enfermedad diseminada pueden presentar síntomas generales como pérdida de peso, y hasta el 40% manifiestan atopia con síntomas respiratorios⁴.

La enfermedad renal relacionada con IgG4 (IgG4-RKD) se presenta con mayor frecuencia como nefritis tubulointersticial (IgG4-TIN), aunque también pueden observarse lesiones glomerulares como la nefropatía membranosa². La mayoría de los pacientes presentan afectación extrarrenal concomitante¹. El diagnóstico se basa en la combinación de hallazgos histológicos, inmunofenotípicos, clínicos, radiográficos y de laboratorio⁵. Histopatológicamente, se caracteriza por infiltrado linfoplasmocítico denso rico en células plasmáticas IgG4-positivas, fibrosis estoriforme, flebitis obliterante y eosinofilia tisular moderada^1,2. La inmunohistoquímica para IgG4 ha demostrado una sensibilidad del 100% y especificidad del 92% para IgG4-TIN⁵. Serológicamente, es típica la elevación de IgG total e IgG4, aunque los niveles de IgG4 pueden ser normales en aproximadamente el 30% de los pacientes y no resultan patognomónicos⁶. También pueden observarse incrementos de IgG1 e IgE¹. La hipocomplementemia distingue la IgG4-TIN de otras formas de afectación orgánica y, junto con la IgG4 sérica, constituye un parámetro útil para el seguimiento^1,2.

El tratamiento de primera línea consiste en corticosteroides, generalmente muy efectivos, mientras que rituximab ha emergido como opción para reducir recaídas y como terapia ahorradora de esteroides^7,8.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Presentamos el caso de un varón de 57 años con antecedentes personales de asma, cólicos renales litiásicos y nefrectomía derecha por absceso. El paciente fue valorado por múltiples adenopatías, cuya biopsia reveló linfadenitis reactiva, y posteriormente fue remitido a la consulta de nefrología por deterioro progresivo de la función renal, con creatinina sérica que aumentó de 1,9 a 2,7 mg/dL y cociente albúmina/creatinina en orina (CAC) de 84,74 mg/g.

El estudio analítico complementario mostró elevación marcada de IgG4 sérica (4.263 mg/dL, valores de referencia de laboratorio 3,9-86,4mg/dL), eosinofilia periférica y consumo significativo del complemento (C3 disminuido, C4 muy disminuido). Estos hallazgos, junto con el contexto clínico, motivaron la realización de una biopsia renal.

El estudio histopatológico mediante microscopía óptica reveló esclerosis glomerular en el 37,5% de los glomérulos, densa fibrosis estoriforme focal a nivel tubulointersticial y vascular, infiltrado linfoplasmocítico y flebitis obliterante de vasos venosos. La inmunofluorescencia mostró un glomérulo esclerosado con depósitos inespecíficos de IgM y C3. La inmunohistoquímica resultó positiva para IgG4, con más de 10 células plasmáticas positivas por campo de gran aumento y una ratio IgG4/IgG de aproximadamente el 50%, hallazgos compatibles con el diagnóstico de nefritis tubulointersticial relacionada con IgG4 (IgG4-TIN).

Se inició tratamiento con prednisona a dosis de 0,6 mg/kg/día en pauta descendente, asociado a rituximab administrado en dos dosis de 1 gramo separadas por 14 días. La evolución fue favorable, con mejoría significativa de la función renal (creatinina sérica de 2,7 a 1,9 mg/dL), reducción del CAC (de 84,74 a 13,32 mg/g) y descenso notable de la IgG4 sérica (de 4.263 a 364 mg/dL). Tras 15 meses de seguimiento, el paciente alcanzó una creatinina sérica de 1,5 mg/dL, con mantenimiento de la ausencia de microalbuminuria y niveles séricos de IgG4 dentro del rango normal (68 mg/dL).

DISCUSIÓN

Este caso ilustra las características clínicas, histopatológicas y terapéuticas típicas de la IgG4-TIN, una manifestación renal cada vez más reconocida de la enfermedad relacionada con IgG4. El paciente presentó varios elementos diagnósticos clave que son consistentes con la literatura publicada.

En cuanto a la epidemiología, nuestro paciente, un varón de 57 años, se encuentra dentro del perfil demográfico típico de IgG4-RKD, que afecta predominantemente a hombres de mediana edad a ancianos^1,3. Además, la presencia de asma en nuestro paciente es particularmente relevante, ya que existe una asociación bien documentada entre IgG4-RD y enfermedades alérgicas⁹. Aproximadamente el 20-40% de los pacientes con IgG4-RD presentan eosinofilia periférica (como ocurre en nuestro caso)^4,10, y la enfermedad puede manifestarse inicialmente como asma grave¹¹.

En cuanto a los hallazgos de laboratorio, la elevación marcada de IgG4 sérica (4.263 mg/dL) en nuestro paciente es característica de la enfermedad, aunque no específica. Raissian et al. reportan un 79% de casos con IgG4-TIN y niveles elevados de IgG total o IgG4⁵, lo que concuerda con el estudio de Stone et al., que sustenta que los niveles de IgG4 pueden ser normales en aproximadamente el 30% de los pacientes⁶. Además, concentraciones elevadas de IgG4 (≥5 g/L) se asocian con una nefropatía más grave¹². Un hallazgo particularmente importante fue la hipocomplementemia con C4 muy disminuido y C3 disminuido. La IgG4-TIN se distingue de otras formas de afectación orgánica por concentraciones profundamente bajas de complemento².

La eosinofilia periférica observada en nuestro paciente también es significativa. El estudio de Ming et al. expone que la eosinofilia periférica se observa en aproximadamente el 20-40% de los pacientes con IgG4-RD, mientras que la eosinofilia tisular está presente en el 51-86% de los casos¹⁰. La eosinofilia periférica parece ser independiente de las enfermedades alérgicas en IgG4-RD y se correlaciona con patrones clínicos diferentes, incluyendo mayor duración de la enfermedad, mayor afectación orgánica, niveles más altos de IgG4 sérica y mayor tasa de recurrencia¹³. De hecho, se ha propuesto a los eosinófilos como un posible marcador de actividad y pronóstico en IgG4-RD, así como una potencial diana terapéutica futura, dada su implicación en la inflamación y la fibrosis¹⁰.

Los hallazgos histopatológicos en nuestro paciente fueron una aportación crucial para el diagnóstico de IgG4-TIN. La presencia de infiltrado linfoplasmocítico, fibrosis estoriforme, flebitis obliterante y un aumento significativo de células plasmáticas IgG4-positivas con una ratio IgG4/IgG ≥40% (50% aproximadamente) son características cardinales de la enfermedad^1,2,5. Además, los depósitos de complejos inmunes a lo largo de las membranas basales tubulares, presentes en el 83% de los casos de IgG4-TIN, contribuyen al daño tubulointersticial⁵. La esclerosis glomerular del 37,5% observada en la biopsia refleja el daño crónico y subraya la importancia del diagnóstico y tratamiento tempranos, ya que el retraso en el tratamiento puede resultar en insuficiencia renal irreversible¹.

Según los criterios de clasificación del American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) de 2019 para IgG4-RD, nuestro paciente cumple el requisito de afectación de un órgano típico (riñón), supera los criterios de exclusión y obtiene una puntuación mayor a 20 en los criterios de inclusión histopatológicos, inmunohistoquímicos y séricos, debido a las concentraciones elevadas de IgG4 y la hipocomplementemia, cumpliendo así criterios suficientes para apoyar el diagnóstico¹⁴.

El tratamiento combinado con corticosteroides y rituximab en nuestro paciente representa un enfoque terapéutico óptimo basado en la evidencia actual. Los glucocorticoides son el tratamiento de primera línea para IgG4-RD y generalmente son muy eficaces^1,7,8. En el estudio de Raissian et al., el 89% de los pacientes con insuficiencia renal respondieron a prednisona⁵. Sin embargo, la alta tasa de recaída con corticosteroides en monoterapia (34% en algunas series) y los efectos adversos a largo plazo han motivado el uso de rituximab^6,7,8. El rituximab ha demostrado ser particularmente efectivo en IgG4-RKD, de hecho, en el estudio europeo de Chaba et al., la terapia de primera línea con rituximab fue protectora contra las recaídas (HR 0,22)¹². El régimen típico consiste en dos dosis de 1 gramo separadas por 14 días, con posibilidad de repetir a los 6 meses en casos de enfermedad grave o persistente^15,16. La combinación de prednisona y rituximab permite una reducción más rápida de los corticosteroides y mejores tasas de remisión sostenida^15,16.

La respuesta de nuestro paciente fue excelente, con mejoría significativa de la función renal (creatinina de 2,7 a 1,9 mg/dL) y reducción marcada de la proteinuria y los niveles de IgG4 sérico. Esta respuesta es consistente con la literatura, que muestra que la función renal mejora rápidamente después del inicio del tratamiento y se mantiene durante períodos prolongados^17,18. Sin embargo, es importante destacar que la recuperación completa de la función renal puede ser difícil de lograr, especialmente en pacientes con enfermedad avanzada^17,18.

Varios factores pronósticos son relevantes para nuestro paciente. Partimos de un paciente con riñón único funcionante, en el que la creatinina sérica máxima elevada y los niveles de IgG4 sérica ≥5 g/L se asocian independientemente con enfermedad renal grave¹². Nuestro paciente presentó un nivel de IgG4 de 4.263 mg/dL, que supera ampliamente el umbral de 5 g/L asociado a enfermedad renal grave, lo que indica un riesgo potencial de progresión. Además, en el estudio de Chaba et al., el número de órganos afectados (HR 1,26, IC 95%: 1,01-1,55) y las concentraciones bajas de C3 y C4 (HR 2,31, IC 95%: 1,10-4,85) se asociaron de forma independiente con un mayor riesgo de recaída¹². Por ello, la afectación adenopática y la hipocomplementemia presentes en nuestro paciente constituyen factores de riesgo que justifican un seguimiento estrecho.

CONCLUSIÓN

En conclusión, la IgG4-TIN es una manifestación renal importante de la IgG4-RD que requiere un alto índice de sospecha clínica. El diagnóstico se basa en una combinación de características clínicas, serológicas, radiológicas e histopatológicas. La hipocomplementemia, la elevación de IgG4 sérica y la eosinofilia son claves diagnósticas importantes. El tratamiento combinado con corticosteroides y rituximab ofrece excelentes tasas de respuesta y puede reducir el riesgo de recaída. El diagnóstico y tratamiento tempranos son esenciales para prevenir el daño renal irreversible.

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