Metahemoglobinemia infantil o síndrome del niño azul.

5 julio 2022

AUTORES

  1. Alba Mª Domínguez Abad. Graduada en Enfermería. Servicio Aragonés de Salud. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
  2. Lucía Gonzalvo Aparicio. Graduada en Enfermería. Servicio Aragonés de Salud. Centro de Salud Univérsitas. Zaragoza.
  3. Diana Merino Leiva. Graduada en Enfermería. Servicio Aragonés de Salud. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
  4. Sara Viadas Núñez. Graduada en Enfermería. Servicio Aragonés de Salud. Centro de Salud Valdefierro.
  5. Alejandro Hernández Fernández. Graduado en Enfermería. Servicio Aragonés de Salud. Centro de Salud Univérsitas. Zaragoza.
  6. Elisabet Ortega Rey. Diplomada en Enfermería. Servicio Aragonés de Salud. Centro de Salud Calatayud Norte.

 

RESUMEN

La metahemoglobinemia se define como la presencia en sangre de un nivel elevado de metahemoglobina, variante de la hemoglobina, en la que el grupo hemo, que se encuentra en forma ferrosa, es oxidado a forma férrica. Existen mecanismos enzimáticos que se encargan de reducir la metahemoglobina que se produce espontáneamente, de forma que, en condiciones normales, existe un equilibrio entre su formación y su reducción.

Existen dos formas de metahemoglobinemia, congénita y adquirida, esta última es la más frecuente. La forma adquirida aparece tras la ingesta de sustancias que favorecen la formación de metahemoglobina. En la infancia existe una menor actividad de la enzima encargada de reducir la metahemoglobina, por lo que, ante la ingesta de sustancias con alto contenido en nitratos, la posibilidad de producción de metahemoglobina es mucho mayor que en el adulto.

Se sospecha ante la aparición de una cianosis sin respuesta a la oxigenoterapia, aunque también pueden aparecer otros síntomas como cefalea, taquicardia, letargia, disnea e incluso convulsiones y muerte. El azul de metileno es el tratamiento de elección y la prevención es el pilar más importante, evitando el consumo de sustancias precipitadoras.

 

PALABRAS CLAVE

Nitritos, nitratos, metahemoglobinemia, niño, intoxicación.

 

ABSTRACT

Methaemoglobinaemia is defined as the presence in the blood of an elevated level of methaemoglobin, a variant of haemoglobin, in which the heme group, which is in ferrous form, is oxidised to ferric form. Enzymatic mechanisms are responsible for reducing the spontaneously produced methaemoglobin, so that under normal conditions there is a balance between its formation and reduction.

There are two forms of methaemoglobinaemia, congenital and acquired, the latter being the most common. The acquired form occurs after ingestion of substances that promote the formation of methaemoglobin. In childhood, there is less activity of the enzyme responsible for reducing methaemoglobin, so that, when substances with a high nitrate content are ingested, the possibility of methaemoglobin production is much greater than in adults.

It will be suspected when cyanosis appears without response to oxygen therapy, although other symptoms such as headache, tachycardia, lethargy, dyspnoea and even convulsions and death may also appear. Methylene blue is the treatment of choice, and prevention is the most important pillar, avoiding the use of precipitating substances.

 

KEY WORDS

Nitrites, nitrates, methaemoglobinaemia, child, poisoning.

 

DESARROLLO DEL TEMA

La metahemoglobinemia se define como la presencia en sangre de un nivel elevado de metahemoglobina. La metahemoglobina es una variante de la hemoglobina en donde la forma ferrosa (Fe++) del grupo hemo es oxidada a forma férrica (Fe+++) provocando la incapacidad de la unión al oxígeno. La metahemoglobinemia se produce cuando se rompe el equilibrio entre la producción de metahemoglobina y la reducción de esta mediante mecanismos enzimáticos. En condiciones normales, un individuo sano convierte entre un 0,5 y 3% de hemoglobina a metahemoglobina al día.

 

CLASIFICACIÓN 1,2,3:

Hay dos tipos de metahemoglobinemia: congénita o hereditaria y adquirida.

  1. Metahemoglobinemia congénita/hereditaria: Transmitida de padres a hijos. Se caracteriza por una disminución de la reducción de metahemoglobina a hemoglobina por la presencia de una mutación en la globina que facilita la oxidación del hierro a estado férrico. Existen tres tipos:
    • Déficit de citocromo b5 reductasa (cyb5R): de herencia autosómica recesiva. Se distinguen dos tipos:
      • Tipo I: es el más frecuente y el más leve. La deficiencia de la enzima se limita a los glóbulos rojos. En los afectados de forma homocigótica se observa en ocasiones, una policitemia compensadora, sin embargo, los individuos heterocigotos tienen riesgo de desarrollar síntomas agudos tras exposición a agentes externos que favorezcan la formación de metahemoglobina con sintomatología más específica.
      • Tipo II: mucho menos frecuente, aproximadamente el 10% de los casos, afecta a todas las células y presenta síntomas más discapacitantes y graves.
    • Enfermedad de la hemoglobina M: de herencia autosómica dominante y debida a mutaciones en los genes de la globina alfa, beta o gamma que impiden la reducción de la metahemoglobina, dando lugar a metahemoglobinemia de por vida y sin un tratamiento efectivo por el momento.
    • Déficit de citocromo b5: forma extremadamente rara de metahemoglobinemia congénita, de carácter autosómico recesivo con aislados casos documentados.
  2. Metahemoglobinemia adquirida: Es secundaria a la ingesta de sustancias y medicaciones que favorecen un aumento en la producción de metahemoglobina. Es la causa más frecuente de metahemoglobinemia. Se han visto implicados en su aparición:
    • Fármacos y agentes externos (ANEXO 1): Se puede producir tras ingerir sobredosis de medicación, pero también tras la administración de dosis habituales, sobre todo en individuos con deficiencias parciales de cyb5R. La dapsona se ha descrito en numerosas ocasiones como agente causal más frecuente. Los lactantes y prematuros son más vulnerables a presentar sintomatología aguda tras la exposición a determinados fármacos ‘inofensivos’, aceites o tintes de pañal debido a varias circunstancias propias que favorecen la producción de metahemoglobina como son, en primer lugar, que la actividad del citocromo b5 reductasa es mucho menor (supone un 50-60% de la actividad normal en el adulto) y además, persiste hemoglobina fetal, que es más fácilmente oxidable por los nitritos. Por otra parte, el pH gástrico más bajo del niño favorece el crecimiento de bacterias con capacidad de reducción de nitrato a nitrito.
    • Anestésicos tópicos: Es una causa habitual de metahemoglobinemia, especialmente la utilización de benzocaína durante procedimientos invasivos como endoscopias, broncoscopias o ecocardiográficas transesofágicas. Otros fármacos implicados son lidocaína y lidocaína, presentes en cremas anestésicas tópicas (EMLA®), cuyo uso es habitual en punciones, terapias láser y cirugía dermatológica mínimamente invasiva.
    • Agua contaminada: En lactantes y niños pequeños, sobre todo. La ingesta de agua con abundantes nitratos procedente de pozos en áreas rurales puede dar lugar a metahemoglobinemia adquirida grave. La concentración en el agua de nitrato debe ser inferior a 10 ppm (<10 mg/l).
    • Nitratos en vegetales: Según la Agencia Española de Consumo, Seguridad Alimentaria y Nutrición (AESAN) se han documentado niveles elevados de nitratos en ciertas sustancias vegetales como la zanahoria, borraja, cardo, remolacha y otras verduras de hoja verde, como la acelga y la espinaca, y que varían según el método de preparación y de conservación (ANEXO 2). El nivel de nitratos se eleva conforme aumenta el intervalo entre la preparación y el consumo, así como si se conserva a temperatura ambiente. Esto resulta de especial relevancia en nuestra población, en la que la prevalencia de alimentación con purés preparados en casa es elevada.

La acumulación de nitratos en los vegetales depende de la temperatura ambiental, la luz solar, el nitrógeno disponible en los acuíferos y el uso de fertilizantes. En nuestro país, determinadas zonas como el valle del Ebro (las riberas de Navarra, La Rioja y Aragón), destacan por un elevado contenido de nitratos en sus aguas y acuíferos, zonas en las que existe un elevado consumo de verduras como la borraja o el cardo.

Niños con intolerancia a las proteínas de la vaca parecen tener mayor facilidad para desarrollar este síndrome tras la ingesta de agentes precipitadores.

 

CLÍNICA 1,2:

Como se detalla anteriormente, existen dos tipos de metahemoglobinemia, la congénita y la adquirida. La clínica también se diferencia en ellas:

En las formas congénitas secundarias a un déficit de cyb5R tipo I homocigotos tan solo se evidencia cianosis de por vida y síntomas inespecíficos como cefalea, cansancio y de forma excepcional disnea, siendo incluso a veces asintomáticos aún con niveles de metahemoglobina por encima del 40%. En el caso de los pacientes heterocigotos para esta alteración, sí puede aparecer clínica aguda tras el contacto con determinados agentes o medicamentos.

El tipo II de esta deficiencia, cursa, sin embargo, con clínica más discapacitante, con retraso del desarrollo, cocientes intelectuales bajos y otras alteraciones neurológicas como convulsiones, estrabismo, opistótonos, movimientos atetósicos, microcefalia o tetraparesia espástica, con una esperanza de vida que no alcanza el año de edad.

La clínica, en el caso de la metahemoglobinemia adquirida, aparece típicamente tras la ingesta de medicaciones y agentes específicos que aumentan la producción de metahemoglobina. Los síntomas se presentan de forma aguda, al no disponer de tiempo suficiente para poner en marcha mecanismos compensatorios que permitan distribuir el oxígeno a todos los tejidos.

Inicialmente aparece cianosis con la piel, los labios y los lechos ungueales pálidos, grises o azules, y con menor distrés respiratorio del que cabría esperar para la cianosis. Puede aparecer aturdimiento, cefalea, taquicardia, cansancio, letargia y disnea. En los lactantes se habla del síndrome del niño azul. Niveles más elevados de metahemoglobina pueden dar lugar a depresión respiratoria, alteraciones sensoriales, coma, shock, convulsiones e incluso la muerte. Determinadas condiciones como anemia, enfermedad pulmonar o cardíaca, así como la existencia de déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), podrían exacerbar la toxicidad.

La cianosis es clínicamente visible cuando la concentración de metahemoglobina se sitúa entre el 8 y 12% con respecto a la hemoglobina y sintomática si excede el 10%. Se considera que niveles por encima del 30-40% de metahemoglobina pueden ser amenazadores para la vida (ANEXO 3).

 

DIAGNÓSTICO 1,3:

El diagnóstico requiere un alto índice de sospecha. Se considerará ante la rápida aparición de cianosis y signos de hipoxia tras la ingesta de alguno de los agentes facilitadores. Es típico que la hipoxia no mejore tras oxigenoterapia y que los pacientes presentan cianosis con una presión arterial de oxígeno normal. Además, se describe que la sangre extraída es de color rojo oscuro o chocolate.

Para el diagnóstico definitivo será necesario determinar los niveles de metahemoglobina en sangre arterial o venosa.

Para el diagnóstico de las formas hereditarias se requieren análisis genéticos más específicos.

El diagnóstico diferencial debe incluir otras causas de cianosis, como enfermedades respiratorias en el niño mayor y cardiopatías congénitas cianóticas en el periodo neonatal que, al igual que la metahemoglobinemia, presentan cianosis que no mejora con oxígeno, así como otras alteraciones de la hemoglobina como la sulfhemoglobinemia. Además, en ocasiones la aparición súbita de los síntomas y la sensación de mala perfusión tisular puede simular cuadros de sepsis.

 

TRATAMIENTO 1,3:

El tratamiento inicial en Atención Primaria será la administración de oxigenoterapia y derivación al Servicio de Urgencias del hospital más cercano, ya que el tratamiento médico debe realizarse en ámbito hospitalario.

En el caso de las formas congénitas, todos los pacientes deberían evitar la exposición a sustancias que inducen la producción de metahemoglobina como los derivados de la anilina o los nitratos.

El tratamiento en las metahemoglobinemias adquiridas requiere, en primer lugar, la suspensión del agente o medicamento que haya causado la sintomatología; esta es la única medida en los casos en los que la metahemoglobina no supere el 20%. Ante casos de metahemoglobinemia grave puede ser necesario el ingreso en Unidades de Cuidados Intensivos, así como transfusiones sanguíneas o exanguinotransfusiones.

Los dos tratamientos más utilizados y estudiados hoy en día, para el tratamiento de esta entidad son el azul de metileno y el ácido ascórbico; el primero es de elección ya que parece reducir los niveles de metahemoglobina de forma más rápida. El ácido ascórbico se establece como tratamiento de segunda elección en aquellos pacientes en los que el azul de metileno no se encuentre disponible o esté contraindicado.

El tratamiento de la cianosis sin otros síntomas se realiza únicamente por cuestiones estéticas.

 

PREVENCIÓN 3,4:

Resulta de especial importancia evitar aquellos agentes y fármacos que precipitan la aparición de sintomatología en pacientes con metahemoglobinemia congénita, sobre todo en la forma heterocigótica.

Se debe resaltar la importancia de la prevención de esta entidad en lactantes y niños pequeños sanos. En este sentido, en 2011 la Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición (AESAN) y las Asociaciones de Pediatría Españolas propusieron una serie de recomendaciones de consumo con el objetivo de disminuir la exposición a nitratos:

  • No incluir verduras de hoja verde (espinacas, acelgas, borraja) en los purés antes de los 12 meses de edad. En caso de incluirlas, no deben constituir más del 20% del contenido del puré.
  • No dar más de una ración al día de verduras de hoja verde hasta los 3 años.
  • No dar verduras de hoja verde (espinacas/acelgas) a niños que presenten infecciones bacterianas gastrointestinales.
  • Las verduras cocinadas (enteras o en puré) no se deben mantener a temperatura ambiente. Conservarlas en el frigorífico si van a ser consumidas en el mismo día y en el congelador si van a pasar más horas.

 

CONCLUSIONES

Todo profesional sanitario implicado en la alimentación de bebés y niños debe ser conocedor de las actuales recomendaciones de la AESAN respecto al consumo, preparación y conservación de verduras y hortalizas por el alto riesgo de metahemoglobinemia en edad infantil. Así mismo, debe ser conocedor de los posibles síntomas que podrían darse en una metahemoglobinemia a fin de un diagnóstico rápido diferenciador que derive en una rápida actuación. De todas formas, la AESAN insiste, en cualquier caso, que debe compararse el riesgo/beneficio a la exposición de nitratos ya que el consumo de hortalizas y verduras es una de las bases de una alimentación adecuada y saludable.

 

BIBLIOGRAFÍA

  1. García Ventura M, Hernández Abadía R, Arana Navarro T. La importancia de la prevención y del diagnóstico de la metahemoglobinemia en la infancia. Form Act Pediatr Aten Prim. 2019;12;137-42.
  2. Medline Plus [sede Web]. Medline Plus [27 de mayo de 2020; acceso el 30 de mayo de 2022]. Metahemoglobinemia. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000562.htm
  3. Basulto Marset J, Manera M, Baladia E. Ingesta dietética de nitratos en bebés y niños españoles y riesgo de metahemoglobinemia. Revista de Pediatría en Atención Primaria. 2014; 16:65-9.
  4. Herranz M, Clerigué N. Intoxicación en niños: metahemoglobinemia. Anales Sistema Sanitario de Navarra. 2003; 26:209-23.

 

ANEXOS

ANEXO 1. TABLA: Sustancias metahemoglobinizantes.

DROGAS AROMÁTICAS DROGAS INORGÁNICAS MEDICACIONES OTROS
Anilinas Nitrito de sodio Ácido amino salicílico Resorcinol
Anilinoetanol Hidroxilamina Clofazimina Anticongelante
Fenacetina Dimetilamina Cloroquina Plasmoquinona
Acetanilida Nitroglicerina Dapsona Naftalina
Metilcetanilida Nitrito de etilo Anestésicos locales Paraquat
Hidroxicetanilida Nitrito de amilo Metoclopramida Verduras
Sulfanilamida Subnitrato de bismuto Menadiona
Sulfatiazol Nitrato de amonio Azul de metileno
Sulfapiridina Nitrato de potasio Fenazopiridina
Aminofenol Fenacetina
Toluendinamina Rasburicasa
Alfa-natiamina Quinonas
Para-aminopropiofenona Sulfonamidas
Fenilhidroxialacina
Nitrobenzeno
Fenilendiamina
Para-nitroanilina

 

ANEXO 2. TABLA: Niveles de nitratos (mg/kg) en verduras.

Hortaliza Nivel medio de nitratos (mg/kg)
Borraja 3868
Cardo 2711
Acelga 1690
Remolacha 1379
Lechuga 1324
Apio 1103
Espinaca 1066
Calabaza 894
Lechuga iceberg 875
Nabo 663
Calabacín 416
Puerro 345
Judía verde 323
Zanahoria 296
Pepino 185
Patata 168
Cebolla 164
Pimiento 108
Tomate 43
Guisantes 30

 

ANEXO 3. TABLA: Clínica en función de los niveles de metahemoglobina en sangre.

Metahemoglobina >10%: cianosis.
Metahemoglobina >35%: cefalea, cansancio, mareo y disnea.
Metahemoglobina >60%: arritmias, convulsiones, letargia y estupor.
Metahemoglobina >70%: colapso cardiovascular y muerte.

 

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