Mononucleosis infecciosa causada por el virus de Epstein-Barr: artículo monográfico

AUTORES

1. Mónica Pilar Ariza Samper. Servicio de Microbiología y Parasitología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
2. Jaime Antón Pernaute. Servicio de Urología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, España.
3. Irene Orduna Casla. Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza, España.
4. Inés Loreto Gallán Farina. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
5. Clara Azón Antón. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
6. Blanca Ascaso Adiego. Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Torrero-La Paz. Zaragoza, España.

RESUMEN

La mononucleosis infecciosa (MI) es una enfermedad aguda causada principalmente por el virus de Epstein-Barr (VEB), un herpesvirus humano tipo 4. Afecta sobre todo a niños y adolescentes, y se caracteriza por fiebre, faringitis, linfadenopatía cervical y linfocitosis atípica. Su transmisión es orofaríngea y, tras una incubación de 30–50 días, se manifiesta clínicamente en la mayoría de los adolescentes expuestos. Aunque suele tener un curso benigno, es esencial un diagnóstico diferencial precoz para descartar otras patologías similares. El diagnóstico se basa en la detección de anticuerpos heterófilos y, en casos dudosos, en serología específica frente a antígenos virales: VCA, EA y EBNA. La cinética de estos anticuerpos permite identificar la fase de infección. Las técnicas de referencia incluyen inmunofluorescencia y ELISA.

Las complicaciones son poco frecuentes, pero potencialmente graves: neurológicas (encefalitis, Guillain-Barré), hematológicas (trombocitopenia, anemia hemolítica), respiratorias, hepáticas y, en raros casos, rotura esplénica. Existe una forma fulminante de presentación, asociada a inmunodeficiencias genéticas, con riesgo elevado de linfoma o agammaglobulinemia.

El tratamiento es sintomático, con reposo, hidratación y analgésicos. Se desaconsejan deportes de contacto por riesgo de rotura esplénica. Los corticosteroides solo se indican en casos complicados, y los antivirales no han demostrado eficacia clínica en formas leves. El seguimiento debe centrarse en la resolución de la esplenomegalia y el control de síntomas persistentes como la fatiga.

PALABRAS CLAVE

Infecciones VEB, mononucleosis infecciosa, diagnóstico.

ABSTRACT

Infectious mononucleosis (IM), predominantly caused by Epstein-Barr virus (EBV), a member of the human herpesvirus family, is an acute self-limiting infection that primarily affects pediatric and adolescent populations. Clinically, IM is characterized by the classic triad of fever, pharyngitis, and cervical lymphadenopathy, accompanied by atypical lymphocytosis. Transmission occurs through oropharyngeal secretions, with an incubation period ranging from 30 to 50 days before symptomatic manifestation in the majority of exposed individuals.

Diagnosis relies principally on serological testing, including the detection of heterophile antibodies and, when necessary, specific antibodies against viral capsid antigen (VCA), early antigen (EA), and Epstein-Barr nuclear antigen (EBNA). The temporal profile of these antibodies facilitates differentiation between acute and past infection. Immunofluorescence and enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA) remain the diagnostic standards.

While IM generally follows a benign clinical course, a spectrum of complications, although infrequent, may occur. These include neurological sequelae such as encephalitis and Guillain-Barré syndrome; hematological abnormalities including thrombocytopenia and autoimmune hemolytic anemia; respiratory compromise secondary to upper airway obstruction; hepatic enzyme elevation; and, rarely, splenic rupture. A fulminant infection form is observed in immunocompromised patients with genetic predispositions, notably those with X-linked lymphoproliferative syndrome, who are at increased risk for lymphoproliferative malignancies and agammaglobulinemia.

Management is predominantly supportive, emphasizing rest, hydration, and symptomatic relief with analgesics. Restriction of contact sports is advised to mitigate the risk of splenic rupture. Corticosteroid therapy is reserved for severe or complicated cases, while antiviral agents have not demonstrated clinical efficacy in uncomplicated infections. Follow-up focuses on monitoring resolution of splenomegaly and addressing persistent fatigue, which can affect a subset of patients.

KEY WORDS

EBV infections, infectious mononucleosis, diagnosis.

INTRODUCCIÓN

La mononucleosis infecciosa (MI) es una enfermedad aguda de etiología viral, causada predominantemente por el virus de Epstein-Barr (VEB), también denominado herpesvirus humano tipo 4. Otros virus involucrados, en menor medida, son el Citomegalovirus (CMV) y el herpesvirus humano 6 o Roseola ¹. Se caracteriza clínicamente por la tríada clásica de fiebre, faringitis y linfadenopatía cervical, así como por malestar general y linfocitosis atípica^1,2,3. En algunos casos, pueden coexistir manifestaciones sistémicas como esplenomegalia, hepatomegalia e ictericia.

Esta patología alcanza su máxima incidencia entre los 10 y 19 años ¹, con una tasa estimada de 6-10 casos por cada 1.000 personas/año, y se estima que un 95% de la población adulta la ha contraído a lo largo de su vida^2,3. Aunque su evolución suele ser benigna y autolimitada, es fundamental un diagnóstico diferencial precoz para descartar otras patologías con presentación clínica similar, pero con implicaciones terapéuticas y pronósticas distintas, como la toxoplasmosis aguda, las hepatitis víricas, la primoinfección por VIH-1 o determinados síndromes linfoproliferativos^2,3.

El VEB tiene un tropismo primario por los linfocitos B, donde establece infección latente, aunque también puede replicarse en células epiteliales de la orofaringe y del conducto parotídeo ². La transmisión se produce principalmente a través de secreciones orofaríngeas y, tras un periodo de incubación de 30 a 50 días ², más del 70% de los adolescentes expuestos desarrollan manifestaciones clínicas.

Desde el punto de vista hematológico, es frecuente la presencia de linfocitosis superior al 50% del recuento leucocitario total¹, con más del 10% de linfocitos atípicos, criterios conocidos como criterios de Hoagland. Sin embargo, la sensibilidad diagnóstica de estos parámetros es limitada (66–74%), aunque su especificidad se sitúa entre el 80 y el 90% ². Además, más de la mitad de los pacientes presenta trombocitopenia leve, y entorno a un 3% desarrolla anemia hemolítica, también leve^3,4,5.

DIAGNÓSTICO:

El diagnóstico de la MI causada por el VEB se basa fundamentalmente en métodos serológicos.

Los anticuerpos heterófilos, característicos de esta entidad, que aparecen durante la MI inducida por el VEB pertenecen, en su mayoría, a la clase IgM. Se caracterizan por su capacidad para unirse a antígenos presentes en la membrana de eritrocitos de diversas especies de mamíferos, por ser absorbidos mediante extractos de estroma de eritrocitos bovinos ^1,2. Estos anticuerpos son detectables en la fase aguda de la infección en aproximadamente un 80–90% de los pacientes mayores de 10 años ¹, y raramente persisten más allá de las 6 a 8 semanas. En menores de 10 años, sin embargo, su positividad es inferior al 50%, lo que limita su utilidad diagnóstica en este grupo etario ⁶. Cabe destacar que estos anticuerpos no se presentan en síndromes mononucleósicos de etiología distinta al VEB.

Una de las pruebas más comúnmente empleadas para la detección de anticuerpos heterófilos es una variante moderna de la técnica clásica de Paul-Bunnell, basada en la aglutinación de partículas de látex sensibilizadas con antígenos extraídos de membranas de eritrocitos bovinos u ovinos⁶. Esta prueba presenta una especificidad cercana al 100%, aunque no detecta anticuerpos específicos anti-VEB.

Otra posibilidad diagnóstica es la serología específica frente a antígenos del VEB. Son de especial utilidad en los anticuerpos de clase IgM e IgG dirigidos contra tres complejos antigénicos virales: antígenos de la cápside viral (VCA)¹, proteínas estructurales del virión, antígenos precoces (EA), proteínas no estructurales implicadas en la replicación viral, y antígenos nucleares de Epstein-Barr (EBNA), proteínas reguladoras no estructurales de localización nuclear⁶.

La respuesta serológica frente a estos antígenos durante la primoinfección presenta un perfil cinético característico (figura 1): durante la fase aguda de la enfermedad se detectan anticuerpos IgM frente al VCA^2,3 y, con menor frecuencia, IgM anti-EA-D. Posteriormente se produce la seroconversión a IgG anti-VCA ² y anti-EA-D³. los anticuerpos IgM anti-EBNA aparecen durante el primer mes tras la infección, pero no son detectables en muchos casos. Los anticuerpos IgG anti-EBNA aparecen de forma tardía, generalmente entre los 2 y 6 meses posteriores a la infección² y permanecen detectables de por vida, al igual que las IgG anti-VCA y al contrario que los anti-EA-D, que suelen negativizarse con el tiempo³. En procesos de reactivación viral, se observa un aumento significativo de los títulos de IgG anti-VCA y la reaparición de los anti-EA-D. Cabe señalar que pueden producirse falsos positivos en la detección de IgM anti-VCA en ausencia de infección por VEB, como ocurre en algunas primoinfecciones sintomáticas por citomegalovirus (CMV) u otros β-herpesvirus³.

Las técnicas de referencia para la detección de anticuerpos específicos siguen siendo la inmunofluorescencia indirecta (IFI) y la inmunofluorescencia anticomplementaria (IFAC)⁶. Sin embargo, dado el carácter observador-dependiente de las técnicas basadas en inmunofluorescencia, se han desarrollado enzimoinmunoensayos (ELISA) que ofrecen una alternativa más objetiva. La mayoría de estos ensayos detectan de forma individualizada las distintas especificidades de anticuerpos frente al VEB, mientras que otros combinan antígenos de varios complejos virales. Según estudios, los ELISA basados en extractos celulares presentan una mayor sensibilidad en comparación con los que utilizan proteínas purificadas, recombinantes o péptidos sintéticos, a cambio de una menor especificidad⁶.

Por otro lado, la cuantificación de ADN del VEB mediante técnicas moleculares, especialmente la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (qPCR), constituye una herramienta diagnóstica y de seguimiento fundamental en pacientes con riesgo de trastornos linfoproliferativos y neoplasias asociadas al VEB. La carga viral en la cavidad oral supera significativamente la detectada en sangre periférica, y su aclaramiento es más lento en saliva y células orales, con una elevada especificidad⁷.

En base a estos principios, ante la sospecha clínica de MI por VEB, se recomienda iniciar el estudio con una prueba de anticuerpos heterófilos². Un resultado positivo permite confirmar el diagnóstico sin necesidad de pruebas adicionales. En caso de negatividad, y si la sospecha clínica persiste, se recomienda la determinación de IgM e IgG anti-VCA, junto con IgG anti-EBNA, lo que permite confirmar más del 90% de las infecciones primarias. El patrón serológico típico de una primoinfección incluye IgM anti-VCA positiva, IgG anti-VCA positiva o en seroconversión, y ausencia de IgG anti-EBNA. No obstante, en pacientes inmunodeprimidos pueden observarse perfiles serológicos atípicos, lo que requiere una interpretación más cuidadosa de los resultados. Además, la medición cuantitativa del ADN viral es esencial para diferenciar portadores asintomáticos de sujetos con enfermedad activa. En individuos inmunocompetentes, la carga viral suele ser baja o indetectable en suero y plasma, mientras que en pacientes inmunocomprometidos o con malignidades asociadas al VEB, la cuantificación del ADN viral es un marcador pronóstico de relevancia clínica^3,7.

COMPLICACIONES:

A pesar de que la infección primaria por el virus de Epstein-Barr (VEB) cursa habitualmente de manera autolimitada y con recuperación completa en la mayoría de los casos¹, el diagnóstico temprano resulta crucial, dada la posibilidad —aunque poco frecuente— de complicaciones sistémicas de potencial gravedad.

Entre las manifestaciones neurológicas descritas se encuentran la encefalitis, crisis convulsivas, síndrome de Guillain-Barré, neuropatías periféricas, meningitis viral, mielitis transversa, parálisis de pares craneales y cuadros psicóticos. La encefalitis puede manifestarse como una disfunción cerebelosa aislada o presentarse con un patrón de encefalopatía difusa de rápida progresión, clínicamente similar a la causada por el virus del herpes simple. No obstante, en el contexto del VEB, suele seguir un curso benigno y autolimitado ⁸.

Desde el punto de vista hematológico, las alteraciones son comunes, aunque generalmente leves y transitorias. Alrededor del 50 % de los pacientes desarrolla granulocitopenia o trombocitopenia de bajo grado, sin repercusión clínica significativa. Las formas graves, capaces de favorecer infecciones bacterianas secundarias o eventos hemorrágicos, son poco frecuentes⁴. Se puede desencadenar, también, una anemia hemolítica mediada por crioaglutininas con especificidad anti-i⁵.

Una complicación infrecuente pero clínicamente relevante es la rotura esplénica, que puede ser espontánea o precipitada por traumatismos menores¹. Esta suele producirse entre los días 10 y 21 de evolución clínica², coincidiendo con el máximo grado de esplenomegalia y edema capsular. Clínicamente suele presentarse con dolor abdominal agudo o, en casos atípicos, únicamente con hipotensión arterial.

Las complicaciones respiratorias, también poco prevalentes, se asocian con obstrucción de la vía aérea superior secundaria a hipertrofia de ganglios linfáticos faríngeos o paratraqueales³.

Es habitual la elevación moderada de las transaminasas (2 a 3 veces el límite superior de la normalidad), hasta en el 90% de los casos^1,2. Estas alteraciones suelen ser asintomáticas, de resolución espontánea en 3-4 semanas, y sin daño hepático estructural relevante.

En casos excepcionales, la infección por VEB puede evolucionar hacia una forma clínica fulminante. Esta variante, denominada infección fulminante por VEB, puede presentarse de forma esporádica o con patrón hereditario, particularmente en individuos con susceptibilidad genética, como los portadores del síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. En estos pacientes, la primoinfección puede progresar hacia un síndrome linfoproliferativo agresivo, con riesgo elevado de desarrollar agammaglobulinemia o neoplasias hematológicas, especialmente linfomas⁹.

TRATAMIENTO:

El tratamiento de la mononucleosis infecciosa causada por VEB es, en la mayoría de los casos, conservador y sintomático. La enfermedad suele resolverse de forma espontánea en pacientes inmunocompetentes, por lo que las intervenciones terapéuticas se orientan principalmente a aliviar los síntomas y prevenir complicaciones^1,2.

Las medidas generales de soporte constituyen la base del manejo clínico. Se recomienda reposo relativo, especialmente en la fase aguda de la enfermedad, así como una adecuada hidratación oral y una dieta equilibrada. Para el control de la fiebre, la odinofagia y el malestar general, se indican analgésicos y antipiréticos de uso común, como el paracetamol o los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) ², en función de la tolerancia y la respuesta individual. Dada la alta frecuencia de esplenomegalia en esta infección, se desaconsejan los deportes de contacto y cualquier actividad física intensa durante al menos tres a cuatro semanas desde el inicio de los síntomas, o hasta la resolución completa de la esplenomegalia, con el fin de prevenir la rotura esplénica^1,3.

El uso de corticosteroides no está indicado de forma rutinaria en la MI no complicada, ya que la evidencia actual no demuestra un beneficio significativo en el curso clínico habitual. Sin embargo, su administración puede considerarse en situaciones clínicas específicas y potencialmente graves ². Estas incluyen la obstrucción inminente de la vía aérea superior ³ —como en el caso de amígdalas hipertróficas en contacto o “kissing tonsils”—, trombocitopenia o anemia hemolítica autoinmune moderada-grave ^4,5, y afectación sistémica severa como hepatitis fulminante, síndrome hemofagocítico o edema faríngeo obstructivo. En estos casos, puede utilizarse prednisona a una dosis de 1 mg/kg/día (máximo 60 mg diarios) durante un período de 4 a 7 días, seguida de un descenso progresivo de la dosis. En escenarios más agudos que comprometan de manera urgente la vía respiratoria, se ha empleado dexametasona intravenosa en dosis de 0,25 mg/kg cada 6 horas durante 48 a 72 horas.

Por otro lado, el empleo de agentes antivirales como aciclovir, valaciclovir o ganciclovir no ha demostrado un impacto clínico significativo en la evolución de los pacientes con MI no complicada, a pesar de que pueden reducir la carga viral en la orofaringe. Por tanto, su uso no se recomienda de forma generalizada. No obstante, podrían valorarse en contextos especiales, como en pacientes inmunodeprimidos, con formas graves o complicadas de la infección², siempre bajo supervisión especializada y en un entorno hospitalario.

El uso de antibióticos está reservado exclusivamente para casos con sobreinfección bacteriana demostrada. Debe evitarse la administración empírica de ampicilina o amoxicilina en estos pacientes, debido al riesgo bien documentado de aparición de exantema farmacológico³, que ocurre con alta frecuencia en el contexto de infección aguda por VEB.

El manejo de las complicaciones derivadas de la infección requiere un abordaje individualizado y, en muchos casos, multidisciplinar. En presencia de trombocitopenia significativa o anemia hemolítica autoinmune, se valora el inicio de tratamiento inmunosupresor con corticosteroides según la gravedad del cuadro ^2,4,5. Las complicaciones neurológicas o sistémicas, como encefalitis, síndrome de Guillain-Barré o mielitis, requieren hospitalización, monitorización estrecha y tratamiento específico según el caso, incluyendo inmunoterapia o soporte intensivo ⁸.

Finalmente, el seguimiento clínico posterior a la fase aguda debe enfocarse en confirmar la resolución de los hallazgos clínicos, en especial de la esplenomegalia, antes de autorizar la reanudación de actividades físicas exigentes. Puede ser útil, en este sentido, una ecografía abdominal de control. Asimismo, se debe valorar la persistencia de síntomas como la fatiga, presente en un 10–20% de los casos más allá de la cuarta semana, para lo cual se recomienda una reincorporación progresiva a las actividades cotidianas.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no presentar conflictos de intereses en relación con la preparación y publicación de este artículo.

FINANCIACIÓN

No se ha contado con ningún tipo de financiación para la realización de este trabajo.

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ANEXOS

Figura 1. Perfil cinético de los diversos anticuerpos del VEB en una primoinfección.