AUTORES
- Blanca Cabañuz Plo. Médico Adjunto Medicina Familiar y Comunitaria.
- Sara Sánchez Casas. Hospital Universitario Miguel Servet.
- Elena Lou Calvo. Hospital Universitario Miguel Servet.
- Alberto Villota Bello. Hospital Universitario Miguel Servet.
RESUMEN
La neumonitis por hipersensibilidad (NH) es una enfermedad inmunomediada producida por la inhalación repetida a un antígeno (identificado o no) en un paciente susceptible. La falta de consenso sobre los criterios diagnósticos y actitud a adoptar ante la sospecha de la enfermedad durante años, ha producido que sea una enfermedad infradiagnosticada. Las últimas guías de práctica clínica proponen algoritmos en caso de sospecha de enfermedad basados en la realización de TC torácico, IgG sérica para el agente causal, lavado broncoalveolar y obtención de material para análisis anatomopatológico , así se clasifica la enfermedad en los subtipos fibrosante y no fibrosante. El objetivo es diagnosticar adecuadamente los pacientes e instaurar tratamiento de manera precoz. Se presenta el caso de una paciente de 34 años con fiebre periódica de meses de evolución que fue diagnosticada de neumonitis por hipersensibilidad con resolución total tras tratamiento corticoideo.
Palabras clave: Neumonitis por hipersensibilidad; enfermedad pulmonar intersticial; neumonitis por hipersensibilidad fibrosante; neumonitis por hipersensibilidad no fibrosante.
PALABRAS CLAVE
Neumonitis por hipersensibilidad, alveolitis alérgica extrínseca, neumología.
ABSTRACT
Hypersensitivity pneumonitis (HP) is an immune-mediated disease caused by repeated inhalation of antigen (identified or unidentified) in susceptible individuals. It is an underdiagnosed disease due to the lack of diagnostic criteria, and diagnostic approach. The last clinical practice guidelines propose algorithms in order to make a diagnosis based on incorporation of imaging, exposure assessment, bronchoalveolar lavage lymphocytosis, and histopathological findings.
The objective is to make a correct diagnosis and management of patients, in order to receive treatment as soon as possible. We present the case of a 34 years old patient with fever during months with diagnosis of hypersensitivity pneumonitis. She was treated with corticosteroids and the disease was resolved.
Keywords: Hypersensitivity pneumonitis; interstitial lung disease; fibrotic hypersensitivity pneumonitis; non fibrotic hypersensitivity pneumonitis.
KEY WORDS
Hypersensitivity pneumonitis, allergic alveolitis extrinsic, pulmonary medicine.
DESARROLLO DEL TEMA
La neumonitis por hipersensibilidad (NH), es una enfermedad pulmonar y sistémica de carácter inmunomediado inflamatorio y/o fibrosante. Está producida por la inhalación repetida de un antígeno por un individuo susceptible, lo que provoca una reacción inflamatoria inmunológica que afecta a bronquiolos terminales, alvéolos e intersticio pulmonar1,2,3,4.
Esta entidad se engloba dentro del concepto de enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID); se trata de un grupo de enfermedades que tienen en común manifestaciones clínicas, radiológicas y funcionales en las que las principales alteraciones anatomopatológicas se encuentran afectando a estructuras alveolointersticiales. Estas alteraciones se pueden localizar en el epitelio, las paredes alveolares, el endotelio capilar o el tejido conjuntivo que se encuentra en el tejido peribronquial y peribronquiolar5.
Presentación del caso clínico.
Presentamos el caso de una mujer de 34 años sin antecedentes de interés. Consulta en servicio de urgencias por cuadro de varios meses de evolución de picos febriles de hasta 39ºC de periodicidad variable, sin determinar foco del mismo. La paciente había consultado previamente siendo ingresada en una ocasión en servicio de medicina interna recibiendo tratamiento antibiótico intravenoso empírico sin filiar foco del proceso febril, siendo dada de alta ante mejoría clínica de la fiebre, pendiente de ampliar estudio de manera ambulatoria.
Acude a urgencias por nuevo episodio de picos febriles de hasta 39 °C, tos con mínima expectoración. En la exploración presentaba saturación de oxígeno de 94% basal, con auscultación pulmonar normal. Analíticamente se objetivó elevación de los parámetros de inflamación con una proteína C reactiva (PCR) de 3.45 mg/dl y leucocitosis con neutrofilia. Además presentaba acidosis respiratoria con pH 7.33 con pCO2 53.6 mmHg y HCO3- 28.2 mEq/L.
En cuanto a las pruebas de imagen realizadas, la radiografía de tórax no mostró alteraciones, pero la tomografía computarizada (TC) del tórax presentó «múltiples nódulos centrolobulillares bilaterales y difusos que muestran cierta coalescencia en lóbulos inferiores y que sugieren sugieren neumonitis por hipersensibilidad. Nódulo pulmonar de asiento subpleural y 4 mm de diámetro en lóbulo superior derecho. Nódulo pulmonar yuxtacisural izquierdo de 5 mm de diámetro. Ambos sin cambios respecto a TC previas. Hallazgos compatibles con neumonitis por hipersensibilidad (y no típicos de afectación por COVID-19). » (Imágenes 1, 2 y 3).
Profundizando en la anamnesis ante dichos hallazgos, la paciente indicó que los picos febriles solían aparecer de madrugada. En el domicilio de la paciente había habido humedades los meses previos y empleaba humidificador de ambiente. Además en el edificio frente a su casa había palomas y dormía con un edredón de plumas.
Para ampliar estudio se solicitaron serologías con resultados negativos, hemocultivos y cultivo de esputo negativo. Factor reumatoide 105 con resto de estudio de inmunidad negativo.
Se realizó lavado broncoalveolar (LBA) negativo para agentes infecciosos, pero en citometría de flujo de LBA presentaba linfocitos T 50.55% (CD4+ 24.46%, CD8 + 14.79%, CD4+ CD8 + 0.46%, CD4- CD8- 10.84%). La espirometría realizada no presentó alteraciones (FVC 2.85L (83%), FEV1 2.4L (80%), FEV1/FEVC 102%. DLCO 66%, KCO 88%). Se realizó fibrobroncoscopia sin objetivarse lesiones endobronquiales ni signos de compresión extrínseca. Por otra parte se realizó estudio de precepitinas en suero (igG para antígenos potencialmente causantes de enfermedad) con resultado negativo.
Ante la sospecha diagnóstica de neumonitis por hipersensibilidad con las pruebas realizadas, pese resultado negativo para IgG sérica) se indicaron medidas ambientales para reducir exposiciones posibles agentes causales (plumas, palomas, humedad) y se inició tratamiento con metilprednisolona 60 mg al día, reduciendo dosis en pauta descendente.
La paciente presentó resolución del proceso desapareciendo la fiebre y mejorando la tos, lo que apoyó el diagnóstico de neumonitis por hipersensibilidad. En controles posteriores, la paciente se mantuvo asintomática, con Sat O2 99% y no presentó recidiva clínica tras suspensión de corticoide.
Discusión
Como se ha mencionado previamente, la neumonitis por hipersensibilidad es una enfermedad pulmonar de carácter inmunomediado inflamatorio y/o fibrosante, producida por la inhalación repetida de un antígeno por un individuo susceptible1,2,3,4.
Se han definido múltiples antígenos capaces de inducir el desarrollo de esta enfermedad, sin embargo hasta en el 60% de los casos no se logra identificar el agente causal, lo que dificulta el diagnóstico y el poder evitar futuras exposiciones1,6 . Dichos antígenos tienen características específicas que les permiten desarrollar la enfermedad, tales como su tamaño, solubilidad, naturaleza particulada y su capacidad de producir respuesta inmunológica (mediante activación de la cascada del complemento por la vía alterna) y una respuesta inflamatoria inespecífica. Su tamaño oscila entre 1 y 3 mm de diámetro, lo que les permite alcanzar el alvéolo2.
La enfermedad no se desarrolla en todos los pacientes expuestos a la inhalación de determinado antígeno sino que se presenta en individuos susceptibles. En ellos, la exposición desencadena respuesta inmune humoral y celular, produciendo una respuesta inflamatoria linfocitaria e inflamación granulomatosa 1 . Existe una predisposición genética que entra en sinergia con la exposición ambiental, lo que condiciona que unos individuos sean más susceptibles que otros6. El factor mejor estudiado es la presencia de variaciones genéticas en los genes involucrados en la inmunidad innata y adaptativa. Los polimorfismos en el CMH tipo II, las proteínas transportadoras y los proteosomas se han visto implicados en su patogenia. Además la enfermedad se ha descrito en familiares de pacientes con diagnóstico de fibrosis pulmonar1,6.
Respecto a la sintomatología, se manifiesta de manera heterogénea. Los síntomas más frecuentes son disnea progresiva y tos. De manera menos frecuente se presenta como síndrome constitucional, síntomas gripales, febrícula o dolor torácico, con presentación aguda o crónica. Además en ocasiones se presentan como episodios recurrentes1,2,6.
Se han propuesto múltiples criterios diagnósticos y pasos a seguir ante una sospecha de neumonitis por hipersensibilidad, pero no ha existido un consenso claro sobre los mismos. Por ello resulta complicado realizar un diagnóstico de certeza, lo que la convierte en enfermedad infradiagnosticada. Se requiere un un alto grado de sospecha clínica y una historia detallada de la exposición, para ampliar el estudio según se expone posteriormente. Una combinación entre los hallazgos clínico-radiológicos, funcionales, citológicos o anatomopatológicos, llevarán al diagnóstico2,6. Clásicamente se identificaba la enfermedad en tres categorías según su presentación, diferenciando las formas aguda, subaguda y crónica. Sin embargo, los criterios para distinguir estas categorías no estaban bien definidos ni se relacionan adecuadamente con el curso evolutivo y pronóstico de los pacientes1,6.
Las últimas guías de práctica clínica de 2020 (propuestas por la American Thoracic Society, la Japanese Respiratory Society, la Asociación Latinoamericana del Tórax y expertos Europeos y Australianos en NH) plantean nuevos algoritmos para alcanzar el diagnóstico en casos de sospecha de enfermedad.
Estas guías establecen dos formas de enfermedad en dependencia de los hallazgos TC y anatomopatológicos, diferenciando las formas fibrosante y no fibrosante1,6. En ambos casos, se recomienda realizar una anamnesis completa para identificar agentes externos, determinar la IgG sérica para dichos agentes, obtener un lavado broncoalveolar (BAL) para análisis de linfocitos, realizar biopsias pulmonares transbronquiales o criobiopsia para análisis anatomopatológico. Como último recurso, se recomienda la biopsia pulmonar quirúrgica. El objetivo es detectar la enfermedad en estadíos precoces e identificar los agentes externos implicados para cambiar el curso evolutivo de la enfermedad y mejorar la calidad de vida y supervivencia global de los pacientes (Figuras 1 y2)1,6.
En aquellos casos de sospecha clínica fundada, debe realizarse estudio de imagen. La radiografía simple de tórax es anodina en un alto porcentaje de los casos, especialmente en estadios tempranos de la enfermedad, por ello las guías establecen el TC como técnica de imagen de elección. El TC permite categorizar la enfermedad en los tipos fibrosante y no fibrosante. Se recomienda realizar estudio volumétrico torácico con algoritmos de alta resolución con adquisición en inspiración profunda y espiración prolongada. Los hallazgos visibles en las pruebas de imagen dependen de la fase evolutiva en la que se encuentre la enfermedad1,2,6.
El tipo de neumonitis por hipersensibilidad no fibrosante se clasifica en las categorías típica, compatible e indeterminada.
El subtipo típico es un patrón altamente sugestivo que requiere al menos un hallazgo indicativo de infiltración parenquimatosa, que incluye: áreas en vidrio deslustrado y patrón en mosaico. Requiere para el diagnóstico también la presencia de al menos un hallazgo de enfermedad de vía aérea pequeña, que son nódulos centrolobulillares mal definidos y atrapamiento aéreo (identificado en el TC en espiración). Igualmente requiere una distribución de los hallazgos parenquimatosos de tipo craneocaudal de forma difusa o axial de forma difusa.
Se establecen como compatibles aquellos patrones que no son específicos de esta entidad pero que han sido descritos en dicho contexto. Para categorizar en este subtipo se requiere la presencia de hallazgos parenquimatosos, que son áreas en vidrio deslustrado uniformes o sutiles, áreas consolidativas y quistes pulmonares. Requiere también distribución de los hallazgos de modo craneocaudal (variante con afectación preferentemente en bases pulmonares) o axial (variante peribroncovascular).
El tipo indeterminado es aquel que no cumple los criterios anteriormente mencionados.
El tipo de neumonitis por hipersensibilidad fibrosante se clasifica igualmente en típica, compatible e indeterminada.
Se define como típico un patrón altamente sugestivo de NH que requiere hallazgos sugestivos de fibrosis pulmonar: líneas reticulares gruesas con distorsión pulmonar; las bronquiectasias de tracción y la panalización no deben ser el hallazgo dominante. Requiere también una distribución específica de la fibrosis , que debe ser aleatoria tanto axial como craneocaudalmente, con predominio en campos pulmonares medios y con respeto relativo de las bases pulmonares. Además debe existir al menos un hallazgo indicativo de enfermedad de la vía aérea pequeña. Se incluyen como este tipo de hallazgos: nódulos centrolobulillares mal definidos o en áreas de vidrio deslustrado, patrón en mosaico, „three-density pattern“ y signos de atrapamiento aéreo en TC en espiración.
Se define como compatible aquellos patrones de fibrosis que no son específicos para la entidad pero que han sido descritos en dicho contexto, entre los que se definen el patrón NIU, establecido como panalización subpleural y basal con o sin bronquiectasias, extensas áreas en vidrio deslustrado con fibrosis sutil. Requiere además distribución de la fibrosis axial como peribroncovascular o subpleural y craneocaudal de predominio en lóbulos superiores. Además requiere hallazgos indicativos de enfermedad de vía aérea pequeña, entre los que se presentan nódulos centrolobulillares mal definidos o áreas en vidrio deslustrado, patrón en mosaico, „three-density pattern“ y signos de atrapamiento aéreo en TC en espiración.
Se define como indeterminada cuando no cumple los criterios mencionados previamente.
Una vez evaluados los resultados en profundidad, se determina si encaja en un patrón de NH fibrosante o no
fibrosante6.
Estos hallazgos de imagen, junto con la valoración de la IgG sérica para antígenos causales, el lavado broncoalveolar (BAL) para análisis de linfocitos y el análisis anatomopatológico permiten realizar una aproximación diagnóstica presentada en las últimas guías de práctica clínica como se ha comentado previamente (Figuras 1 y 2)1.
Por otra parte, debe identificarse el antígeno causal, mediante una anamnesis adecuada para realizar el diagnóstico, medidas preventivas y pronóstico de la enfermedad. Sin embargo, hasta en el 60 % de los casos no se logra identificar. Una vez identificado, se debe detectar la IgG sérica para el antígeno. Su presencia puede demostrarse en el suero de algunos de los pacientes y puede ayudar al diagnóstico, pero no implica enfermedad ya que se detectan en un 40-50% de individuos expuestos asintomáticos. Su presencia indica que existe una exposición al antígeno suficiente para inducir una respuesta inmunológica, pero no es específica ni diagnóstica de enfermedad. Puede ayudar a encontrar una relación entre la exposición y la enfermedad, detectar potenciales agentes causales en pacientes en los que la clínica o la imagen es compatible con neumonitis por hipersensibilidad2,7.
El lavado broncoalveolar es la herramienta más útil para detectar una alveolitis. Una linfocitosis superior al 20% es de gran utilidad ya que es infrecuente entre las entidades con las que se establece el diagnóstico diferencial. El cociente CD4+/CD8+ habitualmente es inferior a 1. Se ha descrito que puede haber neutrófilos en porcentaje superior al 5% y en los casos avanzados también se han encontrado cifras elevadas de eosinófilos. El fenotipo característico es el CD3+CD8+/CD56+/CD57+/CD10-14. Entre otros hallazgos se incluyen también elevación de IgG,IgA, e IgM así como células plasmáticas y ácido hialurónico2.
En los casos en que se precisa un diagnóstico anatomopatológico, puede obtenerse mediante biopsia transbronquial salvo en casos de enfermedad muy avanzada en los que se precisa realizar biopsia pulmonar abierta. Los hallazgos más frecuentemente encontrados son: granulomas no caseificantes mal definidos y de pequeño tamaño cercanos a los bronquiolos terminales, constituidos por agregados de macrófagos y células gigantes multinucleadas; infiltrados parcheados mononucleares en las paredes alveolares con distribución broncocéntrica; histiocitos grandes con citoplasma espumoso en los alvéolos y el intersticio2.
Respecto a los hallazgos en las pruebas de función pulmonar, no son específicos y pueden ser normales. Sin embargo, lo más frecuente es la presencia de déficit restrictivo demostrado mediante espirometría y pletismografía y un descenso de la difusión del monóxido de carbono. Sin embargo, en casos de enfermedad avanzada existe un patrón obstructivo asociado2.
La presencia de hallazgos radiológicos y anatomopatológicos sugestivos de fibrosis es el principal factor determinante para el pronóstico del paciente; las publicaciones científicas sostienen que la forma fibrosante tiene peor pronóstico 1,6. Además del patrón fibrosante, son criterios de mal pronóstico el tabaquismo, baja capacidad vital en pruebas de función pulmonar, exposición reiterada al antígeno y ausencia de linfocitosis en el BAL6,8.
El objetivo de las últimas guías es establecer un consenso sobre el manejo de los pacientes en caso de sospecha de enfermedad con el fin de establecer un diagnóstico adecuado para iniciar tratamiento de manera precoz y lograr así una mejor supervivencia global y calidad de vida de los pacientes, lográndose en algunos casos detener el curso evolutivo natural de la enfermedad6.
En lo que respecta al tratamiento de la enfermedad, debe evitarse la exposición al agente causal en aquellos casos en los que se logra determinar. En las situaciones en las que no se identifica, resulta de gran importancia evitar la exposición en domicilio y en el ámbito laboral a potenciales agentes causales.
Respecto al tratamiento farmacológico, los corticoides son el tratamiento de primera elección. El objetivo terapéutico es dar la menor dosis el menor tiempo posible, pero no existe consenso sobre la dosificación ni duración ideal, sino que se realiza en función de las características de cada paciente y su curso evolutivo.
Los agentes inmunomoduladores (como azatioprina o micofenolato mofetilo) se han planteado como tratamiento en pacientes con curso progrsivo y mala evolución. Por otra parte, en pacientes con enfermedad fibrosante progresiva se ha planteado el tratamiento con agentes antifibróticos,sin embargo su empleo no está estandarizado.
El trasplante pulmonar se reserva para aquellos casos de enfermedad progresiva que no resuelve con otras opciones terapeuticas2,7.
CONCLUSIONES
La neumonitis por hipersensibilidad ha sido durante años una enfermedad infradiagnosticada debido a la falta de consenso sobre el estudio en caso de sospecha de enfermedad y la ausencia de criterios diagnósticos claros. Las nuevas guías de práctica clínica pretenden dar directrices adecuadas para el estudio y manejo de la enfermedad con objetivo de alcanzar un diagnóstico de manera precos e instaurar tratamiento adecuado para disminuir la morbimortalidad asociada a esta enfermedad.
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Imagen 1: Corte de Tomografía axial computarizada (TC) de la paciente con hallazgos de imagen compatibles con neumonitis por hipersensibilidad (NH). Imagen procedente de la base de datos del SALUD.
Imagen 2: Corte de Tomografía axial computarizada (TC) de la paciente con hallazgos de imagen compatibles con neumonitis por hipersensibilidad (NH).Imagen procedente de la base de datos del SALUD.
Imagen 3: Corte de Tomografía axial computarizada (TC) de la paciente con hallazgos de imagen compatibles con neumonitis por hipersensibilidad (NH). Imagen procedente de la base de datos del SALUD.
Figura 1: Algoritmo diagnóstico basado en el estudio de imagen, exposicion ambienta, linfocitosis en lavado broncoalveolar y hallazgos anatomopatológicos1. 
Figura 2: Algotirmo de manejo propuesto ante sospecha de neumonitis por hipersensibilidad1. 
