Neurotoxicidad de los anestésicos generales en pediatría: estado del arte tras los últimos estudios clínicos y estrategias para minimizar la exposición en cirugías prolongadas en menores de 3 años

 

 

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2026.21.76.002

 

 

AUTORES

1. Luis Josué Ponce Zavala. Médico Universidad Laica Eloy Alfaro de Manabí, Investigador Científico, https://orcid.org/0009-0006-1427-9729, Manta-Ecuador.
2. Denis Antonela Yánez Verdezoto. Médico Cirujano Universidad Regional Autónoma de Los Andes, Médico Ocupacional-Metalesa S.A, https://orcid.org/0009-0001-2853-6670, San Miguel de Bolivar-Ecuador.
3. Marcos Gabriel Izurieta Correa, Médico Universidad de Guayaquil, https://orcid.or/0009-0007-5098-0907, Machala-Ecuador.
4. Miguel Espartaco Delgado Cedeño, Médico Universidad Católica de Santiago de Guayaquil, https://orcid.org/0009-0000-0179-2271, Rocafuerte-Ecuador.

 

RESUMEN

Introducción: La exposición a anestésicos generales en estadios tempranos del neurodesarrollo ha suscitado preocupación internacional tras demostrarse neuroapoptosis masiva y disfunción cognitiva en modelos preclínicos. Pese a las advertencias de la FDA, la aplicabilidad de estos hallazgos en humanos sigue siendo objeto de intenso debate.

Objetivo: Sintetizar la evidencia preclínica y clínica contemporánea sobre la neurotoxicidad anestésica en menores de 3 años, y proponer estrategias clínicas estructuradas para mitigar el riesgo en exposiciones quirúrgicas prolongadas.

Métodos: Revisión narrativa estructurada bajo lineamientos PRISMA 2020. Se realizó una búsqueda en PubMed/MEDLINE, Cochrane, Scopus y Embase (1999–2025) utilizando términos MeSH específicos para ensayos clínicos (GAS, PANDA, MASK), cohortes poblacionales y modelos experimentales. Se evaluó la calidad metodológica mediante herramientas Cochrane RoB 2.0, Newcastle-Ottawa y SYRCLE.

Resultados: La evidencia preclínica confirma un daño neuronal dosis y duración-dependiente (multiplicación de 3 a 13 veces de neuronas caspasa-3 positivas). Sin embargo, los ensayos pivotales en humanos (GAS, PANDA, MASK) concluyen que una exposición única y breve (<1-3 horas) no afecta significativamente el coeficiente intelectual (IQ) global (diferencia de medias 0.23 puntos; IC 95% -2.59 a 3.06). Por el contrario, exposiciones múltiples o prolongadas se correlacionan con déficits sutiles en la velocidad de procesamiento (diferencia -5.2 puntos) y funciones ejecutivas. Se proponen estrategias neuroprotectoras que incluyen el uso de dexmedetomidina (reducción del 30-50% de la CAM), anestesia regional y monitorización avanzada.

Conclusiones: No se debe retrasar ninguna cirugía médicamente necesaria por el riesgo teórico de neurotoxicidad. Para intervenciones prolongadas (>3 horas) o repetidas, el principio de precaución dicta la adopción de protocolos anestésicos multimodales ahorradores de halogenados.

PALABRAS CLAVE

Anestésicos generales, síndromes de neurotoxicidad, apoptosis, trastornos del neurodesarrollo, disfunción cognitiva, pediatría.

ABSTRACT

Introduction: Exposure to general anesthetics during early stages of neurodevelopment has raised international concern after massive neuroapoptosis and cognitive dysfunction were demonstrated in preclinical models. Despite FDA warnings, the translatability of these findings to humans remains a subject of intense debate.

Objective: To synthesize contemporary preclinical and clinical evidence regarding anesthetic neurotoxicity in children under 3 years of age, and to propose structured clinical strategies to mitigate risk during prolonged surgical exposures.

Methods: A structured narrative review guided by PRISMA 2020 guidelines was conducted. PubMed/MEDLINE, Cochrane, Scopus, and Embase were searched (1999–2025) using specific MeSH terms for clinical trials (GAS, PANDA, MASK), population cohorts, and experimental models. Methodological quality was assessed using Cochrane RoB 2.0, Newcastle-Ottawa, and SYRCLE tools.

Results: Preclinical evidence confirms dose- and duration-dependent neuronal damage (3- to 13-fold increase in caspase-3 positive neurons). However, pivotal human trials (GAS, PANDA, MASK) conclude that a single, brief exposure (<1-3 hours) does not significantly affect global Intelligence Quotient (IQ) (mean difference 0.23 points; 95% CI -2.59 to 3.06). Conversely, multiple or prolonged exposures correlate with subtle deficits in processing speed (difference -5.2 points) and executive functions. Neuroprotective strategies are proposed, including the use of dexmedetomidine (30-50% MAC reduction), regional anesthesia, and advanced monitoring.

Conclusions: Medically necessary surgeries should not be delayed due to the theoretical risk of neurotoxicity. For prolonged (>3 hours) or repeated interventions, the precautionary principle dictates the adoption of multimodal, halogenated-sparing anesthetic protocols.

KEY WORDS

Anesthetics, general, neurotoxicity syndromes, apoptosis, neurodevelopmental disorders, cognitive dysfunction, pediatrics.

INTRODUCCIÓN

Dimensión del problema:

La intervención quirúrgica temprana es un pilar fundamental en la corrección de patologías congénitas y adquiridas severas. Según la Lancet Commission on Global Surgery, se estima que anualmente se realizan más de 15 millones de procedimientos quirúrgicos bajo anestesia general en niños menores de 3 años a nivel mundial. Entre los procedimientos más frecuentes que demandan intervención en esta población vulnerable se encuentran la hernioplastia inguinal, la piloromiotomía, la cirugía cardíaca congénita, el cierre de labio o paladar hendido, la corrección de craneosinostosis, la cirugía oftalmológica de cataratas congénitas y la neurocirugía neonatal. Estas intervenciones varían significativamente en su duración, oscilando desde procedimientos breves de 30 minutos hasta cirugías complejas que superan las 6 horas de exposición anestésica continua.

Cronología histórica de la alarma neurotóxica:

La preocupación por la neurotoxicidad anestésica comenzó a consolidarse a finales del siglo XX. En 1999, Ikonomidou et al. publicaron en Science un estudio seminal demostrando que el bloqueo del receptor NMDA inducía apoptosis masiva en el cerebro de ratas neonatales. Posteriormente, en 2003, Jevtovic-Todorovic et al. expusieron en el Journal of Neuroscience que la administración de un «cocktail» anestésico pediátrico estándar (isoflurano, N₂O y midazolam) en ratas en su día postnatal 7 (P7) no solo causaba apoptosis generalizada, sino también déficits cognitivos espaciales y de aprendizaje permanentes.

Esta alarma saltó a modelos filogenéticamente superiores con los estudios en primates no humanos. Brambrink (2010) y Creeley (2013) demostraron que la exposición a isoflurano y ketamina en macacos Rhesus neonatales producía una pérdida neuronal que era directamente dependiente de la dosis y de la duración de la exposición. Estos alarmantes hallazgos preclínicos catalizaron la urgencia de realizar estudios clínicos rigurosos en humanos, culminando en los ensayos pivotales GAS, PANDA y MASK.

Neurobiología del desarrollo cerebral en menores de 3 años: Ventana de vulnerabilidad:

La vulnerabilidad del cerebro infantil radica en su estado hiperactivo de maduración estructural y funcional. Los primeros 3 años de vida humana (y el tercer trimestre de gestación) comprende picos críticos de sinaptogénesis (formándose aproximadamente 700 sinapsis por segundo), así como neurogénesis postnatal activa en el giro dentado del hipocampo y la zona subventricular.

Durante este período ocurre la poda sináptica fisiológica (synaptic pruning) y una intensa mielinización. Farmacológicamente, los receptores clave en la anestesia presentan configuraciones inmaduras. El receptor NMDA exhibe una predominancia de la subunidad NR2B, lo que le confiere un tiempo de apertura prolongado y una altísima permeabilidad al Ca²⁺ intracelular. Paralelamente, el receptor GABA-A ejerce un efecto excitatorio paradójico en neuronas inmaduras; esto se debe a la alta expresión del cotransportador de cloruro NKCC1 (que acumula Cl⁻ intracelular) frente a una baja expresión de KCC2, lo que resulta en despolarización tras la activación de GABA, con transición a su típico efecto inhibitorio hacia los 2–3 años. Finalmente, la señalización del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) está sesgada hacia su forma inmadura proBDNF, la cual, al unirse al receptor p75NTR, activa cascadas de señalización fuertemente pro-apoptóticas.

Mecanismos moleculares de neurotoxicidad anestésica:

La evidencia preclínica identifica múltiples vías convergentes de daño:

• Vía GABAérgica: La potenciación excesiva del receptor GABA-A por agentes como sevoflurano, isoflurano, desflurano, propofol, midazolam y barbitúricos induce una activación paradójica neuronal (efecto excitotóxico) en el cerebro inmaduro. Esto genera una sobrecarga de Ca²⁺ intracelular, activación de calpaínas y caspasa-3, culminando en apoptosis neuronal.
• Vía NMDA: El antagonismo del receptor NMDA por ketamina, N₂O y (parcialmente) xenón desencadena una upregulation compensatoria de receptores NMDA de superficie. Tras el cese del anestésico, la acumulación de glutamato endógeno produce una excitotoxicidad de rebote, mediando la muerte neuronal post-exposición.
• Vía mitocondrial: Los anestésicos halogenados interfieren directamente con los complejos I y IV de la cadena de transporte de electrones, aumentando drásticamente las especies reactivas de oxígeno (ROS). Este estrés oxidativo facilita la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP) y la liberación de citocromo c, activando la vía intrínseca de la apoptosis.
• Vía de neuroinflamación: Agentes como isoflurano y sevoflurano activan la microglía, induciendo la liberación de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6). Esta neuroinflamación sostenida lesiona críticamente a los oligodendrocitos precursores, alterando permanentemente la mielinización.
• Alteración de la neurogénesis: Se ha demostrado experimentalmente que sevoflurano, propofol y ketamina reducen la proliferación de células madre neurales en la zona subgranular del hipocampo, acompañado de una supresión del BDNF maduro y aumento del ratio proBDNF/p75NTR.
• Epigenética: Exposiciones prolongadas inducen modificaciones en la metilación del ADN y acetilación de histonas en genes reguladores de la plasticidad sináptica (Arc, CREB, BDNF). Esta persistencia de alteraciones epigenéticas se postula como el principal mediador de los efectos neurocognitivos a largo plazo.

Controversia central:

El núcleo del debate científico contemporáneo es el «abismo traslacional»: ¿se traduce la neurodegeneración masiva y los déficits conductuales reproducibles en roedores y primates a déficits neurocognitivos clínicamente detectables en niños humanos? A pesar de las sólidas bases biológicas, los tres principales ensayos clínicos humanos (GAS, PANDA, MASK) no han demostrado diferencias estadísticamente significativas en desenlaces neurocognitivos primarios (IQ global) tras exposiciones quirúrgicas únicas y breves (<1 hora). La interrogante cardinal, aún no resuelta por la literatura prospectiva de alto nivel, es qué sucede con exposiciones prolongadas (>3 horas) o repetidas en los primeros meses de vida.

Advertencia regulatoria de la FDA (2016/2017):

En diciembre de 2016, con una actualización en 2017, la Food and Drug Administration (FDA) de los EE. UU. emitió un severo comunicado de seguridad advirtiendo que el uso prolongado (>3 horas) o repetido de anestésicos generales y sedantes que actúan sobre receptores GABA-A y NMDA en menores de 3 años, o en mujeres embarazadas en su tercer trimestre, puede afectar negativamente el desarrollo cerebral. Esto exigió una actualización del etiquetado (boxed warning) para sevoflurano, desflurano, isoflurano, propofol, ketamina, midazolam, etomidato, pentobarbital y lorazepam. Esta regulación desencadenó inmediatas declaraciones conjuntas por parte de las sociedades científicas mundiales (SmartTots, IARS, ASA, ESPA, SPA), las cuales abogaron por la no suspensión de cirugías urgentes, pero apoyaron la minimización de la exposición.

Justificación de la revisión:

A casi una década de las advertencias de la FDA y tras la maduración de los datos a largo plazo de los ensayos clínicos pivotales, resulta imperativo consolidar la evidencia actual. El objetivo es ofrecer a la comunidad de anestesiólogos pediátricos, cirujanos y neurocientíficos un estado del arte exhaustivo, cerrando la brecha entre la neurobiología básica y la práctica clínica diaria, para así fundamentar protocolos anestésicos neuroprotectores en cirugías prolongadas.

METODOLOGÍA

Diseño:

Se condujo una revisión narrativa estructurada, alineada metodológicamente con los dominios aplicables de las directrices PRISMA 2020 (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses).

Véase tabla 1 en anexos.

Bases de datos y Ecuación de búsqueda:

Se interrogó exhaustivamente a PubMed/MEDLINE, Cochrane CENTRAL, Scopus, Embase, ClinicalTrials.gov y servidores de pre-prints (bioRxiv/medRxiv) para el periodo 2003–2025 (ampliado ad hoc a 1999 para recuperar los estudios preclínicos fundacionales de Ikonomidou y Jevtovic-Todorovic).

Ecuación MeSH empleada: («anesthetics, general» [MeSH] OR «sevoflurane» OR «isoflurane» OR «desflurane» OR «propofol» OR «ketamine» OR «midazolam») AND («neurotoxicity syndromes» [MeSH] OR «apoptosis» OR «neurodevelopmental disorders» OR «cognitive dysfunction») AND («infant» [MeSH] OR «child, preschool» [MeSH] OR «neonate» OR «pediatric») AND («randomized controlled trial» [pt] OR «meta-analysis» [pt] OR «cohort studies» [MeSH] OR «animal experimentation» [MeSH]).

Criterios de Inclusión, Exclusión y Evaluación de Calidad:

Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en humanos, estudios de cohorte retrospectivos/prospectivos con tamaño muestral >100, y estudios preclínicos (in vitro, roedores, primates) publicados en revistas Q1/Q2 sometidas a revisión por pares. Se excluyeron series de casos (n<10), estudios en adultos y artículos de opinión sin datos primarios. La calidad metodológica se evaluó utilizando Cochrane RoB 2.0 para ECAs, la escala Newcastle-Ottawa para cohortes, y la herramienta SYRCLE para experimentación animal, interpretando los resultados bajo la certeza de evidencia GRADE.

RESULTADOS

Evidencia preclínica — Modelos in vitro y animales:

Modelos murinos (rata, ratón):

La inyección o inhalación de isoflurano, sevoflurano, propofol, ketamina y midazolam en crías de roedores en el día postnatal 7 (P7, considerado análogo al tercer trimestre de gestación y al periodo neonatal temprano del humano en términos de brain growth spurt) desencadena una apoptosis masiva. Mediante ensayos de inmunohistoquímica, se observa de manera consistente un aumento de 3 a 13 veces en la expresión de neuronas caspasa-3 positivas, afectando primordialmente a la corteza cerebral, hipocampo, núcleo reticular del tálamo y cerebelo. Funcionalmente, estos animales presentan profundos déficits en el aprendizaje espacial evaluado en el laberinto acuático de Morris (Morris water maze), en la memoria de reconocimiento (novel object recognition) y alteraciones en la conducta social que persisten irreversiblemente hasta la adultez. La combinación de fármacos (ej. propofol + midazolam + ketamina) exhibe efectos supratitivos (sinérgicos) en la lisis neuronal.

Modelos en primates no humanos (macaco Rhesus):

Para acortar la brecha filogenética, los estudios en macacos han sido definitorios. Brambrink et al. demostraron que la exposición a isoflurano durante 5 horas en neonatos P6 produce una apoptosis cortical y de oligodendrocitos severa, afectando a múltiples tractos de sustancia blanca. Creeley et al. reportaron resultados análogos al someter crías a infusiones de ketamina durante 24 horas. Por su parte, Paule et al. lograron traducir estos hallazgos morfológicos a resultados funcionales, documentando déficits severos en tareas de condicionamiento operante (Operant Test Battery) evaluados a los 10 meses post-exposición en los primates expuestos.

Variables moduladoras en modelos preclínicos:

El daño preclínico depende de:

1. Duración: Existe un umbral aparente >2–3 horas para la inducción de apoptosis irreversible.
2. Agente: El grado de toxicidad varía; algunos modelos señalan a sevoflurano con mayor perfil apoptótico que isoflurano a concentraciones equianestésicas.
3. Condiciones periexposición: La hipotermia, a menudo inadvertida en modelos murinos, se comporta como un factor de confusión biológico; asimismo, se ha demostrado que el enriquecimiento ambiental post-exposición revierte parcialmente los fenotipos cognitivos deletéreos.

Limitaciones traslacionales críticas de los modelos animales:

Las principales divergencias que cuestionan la aplicabilidad clínica directa son: dosis extremadamente supraclínicas continuas (exposiciones de 1.5 a 3 CAM sostenidas por >4-6 horas sin titulación), ausencia total de estímulo quirúrgico (el dolor nociceptivo severo no tratado activa por sí mismo vías neuroapoptóticas) y la falta de soporte y monitorización ventilatoria hemodinámica avanzada. Además, la cinética metabólica y cronología madurativa del roedor P7 es comprimida y no representa exactamente a un lactante humano de 6 meses.

Evidencia clínica humana — Los tres ensayos pivotales

Para evaluar el impacto cognitivo en humanos, la literatura se apoya en tres grandes pilares metodológicos: GAS, PANDA y MASK (sintetizados en la Tabla 2).

GAS Trial (General Anaesthesia vs. Spinal Anaesthesia):

Dirigido por Davidson et al. (resultados iniciales en Lancet 2016 y definitivos en Lancet 2019). Ensayo internacional y aleatorizado (n=722) en neonatos y lactantes <60 semanas postconcepcionales programados para hernioplastia inguinal. Se comparó anestesia general con sevoflurano (duración <1 hora) frente a anestesia espinal con bupivacaína sin sedación. El desenlace primario fue el coeficiente intelectual (IQ) a los 5 años mediante la escala WPPSI-III.

Resultado: No hubo diferencia estadísticamente significativa (diferencia de medias de 0.23 puntos de IQ, IC 95% -2.59 a 3.06; p=0.87). Los análisis secundarios a los 2 años (Bayley-III) también demostraron equivalencia.

Conclusión: Una exposición breve (<1 h) al sevoflurano en neonatos no afecta negativamente el neurodesarrollo global a los 5 años.

PANDA Study (Pediatric Anesthesia and NeuroDevelopment Assessment):

Dirigido por Sun et al. (JAMA 2016). Diseño de cohorte retrospectivo de hermanos concordantes por genética y entorno (n=105 pares). Se evaluaron hermanos expuestos a anestesia general para hernioplastia inguinal antes de los 36 meses (exposición única, duración mediana 80 min, máximo <3 h) vs. hermanos sanos no expuestos.

Resultado: IQ global a los 8–15 años evaluado con WISC-IV sin diferencias significativas (diferencia de medias -0.2 puntos, IC 95% -3.6 a 3.2; p=0.90). Ningún dominio secundario (memoria, función ejecutiva, conducta) se vio afectado.

Conclusión: La exposición única de duración menor a 3 horas no evidencia impacto cognitivo detectable.

MASK Study (Mayo Anesthesia Safety in Kids):

Liderado por Warner et al. (Anesthesiology 2018, BJA 2020). Cohorte poblacional retrospectiva-prospectiva muy robusta (n=997, incluyendo 411 no expuestos, 380 con exposición única, y 206 con exposiciones múltiples <3 años).

Resultado: El desenlace primario del IQ global no difirió entre los grupos. Sin embargo, un hallazgo crítico emergió: el grupo con exposiciones múltiples (≥2) demostró una disminución estadísticamente significativa en dominios finos, específicamente en la velocidad de procesamiento (diferencia de medias -5.2 puntos en escalas psicométricas, IC 95% -9.1 a -1.3; p=0.009), y en evaluaciones secundarias de atención (baterías NEPSY-II y TEA-Ch). Esto se asoció con un reporte mayor de dificultades de aprendizaje por padres y problemas de control inhibitorio.

Conclusión: Exposiciones múltiples en menores de 3 años generan déficits sutiles, pero detectables, en dominios específicos, aunque el IQ global permanece preservado.

Véase tabla 2 en anexos.

Estudios de cohorte poblacionales y registros:

El análisis de vastas bases de datos nacionales arroja luces sobre tendencias demográficas:

• Cohorte danesa (Hansen 2011, Glatz 2017): Con >30,000 niños, evidenció una asociación débil entre anestesia antes de los 3 años y dificultades académicas a los 16 años (OR 1.05–1.34). No obstante, los autores reconocen una severa confusión por indicación.
• Cohorte canadiense (O’Leary 2016): Señaló un aumento en el riesgo de diagnósticos de trastornos del neurodesarrollo únicamente ligado a exposiciones repetidas (HR 1.35, IC 95% 1.12–1.63), sin significancia estadística para exposición única.
• Registro sueco (Ing 2017): Analizando >33,000 pacientes, confirmó una asociación con bajo rendimiento escolar post-exposiciones múltiples (OR 1.21, IC 95% 1.01–1.44), exculpando de riesgo a la exposición única.
• Metaanálisis recientes (Yu 2023, Wang 2024): Agrupan de forma categórica que el riesgo (OR 1.3–1.6 para problemas de aprendizaje) es exclusivo del fenotipo de exposiciones múltiples o duración extrema.

Evidencia de neuroimagen en humanos:

Los estudios morfométricos intentan correlacionar los hallazgos en macacos con la población pediátrica:

• Volumetría (RM): Backeljauw et al. (2015) y Allemang-Grand (2022) hallaron reducciones volumétricas modestas, pero estadísticamente significativas (2-4%), en la sustancia gris occipital y el cerebelo en niños con exposiciones tempranas repetidas. Aún se debate si es daño neurotóxico directo o un artefacto biológico de la patología basal.
• DTI (Imagen con tensor de difusión): Series prospectivas pequeñas reportan reducción de la anisotropía fraccional (indicador de integridad axonal) en el fascículo longitudinal inferior y el esplenio del cuerpo calloso.
• fMRI (Conectividad funcional en reposo): Datos emergentes sugieren que exposiciones múltiples perturban la maduración topológica de la red de modo por defecto (default mode network), implicada en la cognición superior y el procesamiento endógeno.

Biomarcadores de neurotoxicidad aguda:

La búsqueda de una señalización bioquímica intraoperatoria ha llevado al escrutinio de marcadores de lisis y estrés glial:

• S100β y NSE (Enolasa Neuronal Específica): Estudios clínicos (Andropoulos 2014, Disma 2020) muestran elevaciones transitorias de estos marcadores en suero post-anestesia general en neonatos. Los picos se correlacionan directamente con la duración de la exposición a isoflurano/sevoflurano. Su gran limitación es la inespecificidad: el estrés inflamatorio quirúrgico y la circulación extracorpórea (en cardiopatías) causan elevaciones análogas de NSE que dificultan el aislamiento del efecto de la droga.
• GFAP (Proteína ácida fibrilar glial) y NfL (Neurofilamento de cadena ligera): Biomarcadores emergentes mucho más específicos para la disrupción axonal y el daño parenquimatoso. Los resultados preliminares en neonatos cardiopatas apuntan a que los niveles de NfL en LCR se elevan proporcionalmente al uso intraoperatorio sostenido de agentes GABAérgicos.

Agentes con perfil neuroprotector potencial:

Bajo la premisa de atenuar la cascada apoptótica y modular la neuroinflamación, han emergido estrategias farmacológicas (Tabla 3):

• Dexmedetomidina: Este agonista selectivo de los receptores α₂-adrenérgicos posee propiedades sedantes, analgésicas y ansiolíticas sin deprimir la ventilación espontánea. En modelos de rata P7, la coadministración de dexmedetomidina reduce la apoptosis inducida por isoflurano en un masivo 40–70%. Sus mecanismos propuestos incluyen la atenuación del pico noradrenérgico tóxico, activación de las vías de supervivencia quinasa Akt/ERK, potente efecto antiinflamatorio microglial y la inducción de un estado electroencefalográfico que mimetiza fisiológicamente el sueño NREM. Sus limitaciones clínicas radican en que no es un anestésico completo, requiriendo su uso como coadyuvante, y sus efectos adversos dosis-dependientes (bradicardia e hipotensión transitorias).
• Xenón: Gas noble inerte y antagonista competitivo del receptor NMDA, desprovisto de neurotoxicidad en modelos preclínicos. Promueve la inhibición directa de la cascada intrínseca de caspasas y regula al alza (upregulation) factores citoprotectores como HIF-1α y eritropoyetina (EPO). Las grandes limitaciones para su uso pediátrico masivo son su altísimo costo comercial, su escasa disponibilidad global, la necesidad técnica de vaporizadores/circuitos completamente cerrados y la falta de aprobación regulatoria universal para neonatos.
• Anestesia regional y neuroaxial: Constituye la única intervención profiláctica absoluta: la eliminación total de la droga neurotóxica sistémica. Como validó el ensayo GAS, la anestesia espinal con bupivacaína es neurocognitivamente segura. El advenimiento de los bloqueos fasciales y regionales ecoguiados permite resoluciones quirúrgicas óptimas. Sus limitaciones intrínsecas: imposibilidad técnica o anatómica para cirugías supradiafragmáticas prolongadas, tasa de fallo del bloqueo y la frecuente necesidad clínica de asociar una sedación intravenosa farmacológica para asegurar la inmovilidad del lactante.

Véase tabla 3 en anexos.

Estrategias clínicas para minimizar la exposición en cirugías prolongadas (>3 h)

Frente a una cirugía impostergable y de extensa duración (p. ej. remodelación de bóveda craneal, cirugía de cardiopatía compleja, resecciones tumorales mayores), los anestesiólogos

pediátricos deben aplicar un algoritmo multimodal de preservación cognitiva.

1. Algoritmo anestésico multimodal con minimización de halogenados: El objetivo primario es reducir la fracción espirada del halogenado (sevoflurano) mediante agentes sinérgicos. Una infusión continua intraoperatoria de dexmedetomidina (0.5–1 μg/kg/h tras bolo de carga opcional) logra una reducción validada del 30 al 50% de la CAM del sevoflurano, permitiendo niveles basales de mantenimiento de apenas 0.8–1.0% de volumen espirado. A esto se suma el pilar analgésico: infusiones de remifentanilo o fentanilo endovenoso, y, crucialmente, la integración de bloqueos regionales ecoguiados avanzados (Bloqueo de la Vaina de los Rectos, TAP, Bloqueo de Plano del Erector Espinal [ESP], Paravertebral o catéter caudal continuo) que logran una anestesia «libre de opioides» (Opioid-Free Anesthesia) o «ahorradora» que deprime los requerimientos hipnóticos centrales.
2. Monitorización avanzada de la profundidad anestésica: Si bien el Índice Biespectral (BIS) y la entropía de estado tienen limitaciones conocidas en <1 año debido a que las frecuencias basales neonatales y la baja potencia alfa falsean la medición, el uso del EEG procesado bidimensional (matriz de densidad espectral de densidad – DSA) permite al clínico titulado entrenado evitar de forma activa estados prolongados de supresión de brotes (burst suppression), los cuales se asocian de manera independiente con un mayor daño neurocognitivo postoperatorio.
3. Aplazamiento quirúrgico electivo: Siguiendo las guías de SmartTots y la FDA, un paso mandatorio en la valoración preanestésica es el análisis de riesgo-beneficio. Si una cirugía electiva puede postergarse más allá del tercer año de vida (p. ej., cirugía de estrabismo menor, otoplastia estética o cirugía reconstructiva plástica diferible) sin comprometer el desenlace médico-quirúrgico del paciente, debe aplazarse. Existe debate activo en patologías grises como la criptorquidia unilateral no complicada o hernias inguinales asintomáticas en ex-prematuros (cuyo riesgo de incarceración anatómica puede superar el riesgo anestésico teórico).
4. Eficiencia y optimización quirúrgica: La mitigación más eficaz de una exposición prolongada es, intrínsecamente, reducir la duración total. Esto exige cirujanos altamente capacitados, técnicas mínimamente invasivas consolidadas y protocolos institucionales de inducción y emergencia anestésica rápidos (eliminando el tiempo muerto pre y postoperatorio de exposición a halogenados).

Véase tabla 4 en anexos.

DISCUSIÓN

Brecha traslacional (Translational gap):

La discrepancia entre los alarmantes hallazgos de destrucción celular en los laboratorios de ciencias básicas y los resultados ampliamente tranquilizadores de los ensayos clínicos a corto plazo (GAS, PANDA) exige un escrutinio biológico riguroso de la «brecha traslacional». En primer lugar, la dosimetría de laboratorio: la mayoría de roedores y macacos son sometidos a 1.5–3 CAM del fármaco ininterrumpidamente durante 3 a 6 horas para «asegurar» la sedación sin tubo endotraqueal. En la práctica clínica moderna humana, una anestesia rara vez supera 1.0 CAM estable y es continuamente neuromonitorizada.

En segundo lugar, la paradoja nociceptiva. Los protocolos en animales no aplican un estímulo quirúrgico tisular. El dolor intenso y el estrés no tratado son en sí mismos agentes neurotóxicos y excitotóxicos comprobados. En un niño, la anestesia bloquea este shock quirúrgico, ejerciendo, irónicamente, un rol neuroprotector sobre el trauma somático. Por último, los modelos no pueden replicar factores protectores humanos ambientales, como el apego materno, la estimulación intelectual postoperatoria y la nutrición, los cuales promueven una robusta neuroplasticidad compensatoria capaz de «borrar» histológicamente lesiones apoptóticas focales de la infancia temprana.

El interrogante no resuelto: exposiciones prolongadas y múltiples:

No obstante, el optimismo generado por el ensayo GAS no debe transformarse en complacencia clínica. GAS, PANDA y la rama principal de MASK validaron un dogma muy restrictivo: la exposición única y menor a una hora. No existe actualmente, por la barrera ética infranqueable de aleatorizar a un bebé a recibir «mucha vs. poca anestesia general» para una cirugía mayor, un ensayo ECA prospectivo que analice específicamente exposiciones >3 horas.

El hallazgo central de la cohorte MASK (reducción de -5.2 puntos en velocidad de procesamiento y aumento del déficit atencional en niños con exposición repetida ≥2 veces) sigue siendo la señal clínica más inquietante y fidedigna del potencial de neurotoxicidad acumulativa [28]. Las herramientas globales como el IQ pueden sufrir de «efecto techo», siendo medidas excesivamente gruesas que fracasan en identificar déficits ejecutivos finos, incapacidad de control inhibitorio o dificultades de aprendizaje escolar tardío.

Confusión por indicación (Confounding by indication)

El principal sesgo de todo estudio observacional humano retrospectivo es que la enfermedad subyacente que obliga a someter a un niño de 6 meses a múltiples anestesias mayores (p. ej. cardiopatía congénita cianosante, encefalocele, enterocolitis necrotizante en el contexto de prematuridad extrema) lleva aparejado, por su propia fisiopatología isquémica o genética, un severo riesgo intrínseco de daño neurológico. Resulta estadísticamente casi imposible aislar mediante regresión multivariada la fracción exacta de disfunción cognitiva atribuible exclusivamente a las horas de gas sevoflurano, frente al daño causado por la hipoxia, los puentes extracorpóreos o las cromosomopatías no diagnosticadas.

Implicaciones éticas y médico-legales:

¿Debe el anestesiólogo incluir el término «potencial daño cerebral/neurotoxicidad» en el formato de consentimiento informado preoperatorio de unos padres angustiados frente a una cirugía de hernia estrangulada en su bebé de 2 meses? Este es un dilema de bioética clínica pura. La postura del Consenso SmartTots (avalado por la IARS y la FDA en 2015, actualizado en 2019) y las declaraciones de la Society for Pediatric Anesthesia (SPA) es categórica: el médico debe educar y discutir los riesgos teóricos si los padres lo solicitan o si la cirugía es prolongada, pero con el enfático mensaje de que posponer un procedimiento con indicación médica urgente o semi-urgente por miedo infundado a la anestesia es inmensamente más perjudicial para el neurodesarrollo y la vida del paciente que el riesgo anestésico per se.

Desafíos de implementación en países de ingresos medios y bajos (LMIC):

Esta revisión se escribe desde un marco institucional latinoamericano, donde las directrices de hospitales de alto flujo en Norteamérica (uso de Xenón, fMRI perioperatoria) chocan frontalmente con la realidad de los sistemas de salud (LMIC). En nuestra región, existen barreras estructurales: acceso intermitente o prohibitivo económicamente a la dexmedetomidina, escasez crónica de anestesiólogos con entrenamiento pediátrico formal sub-especializado (obligando al anestesiólogo generalista a lidiar con neonatos), monitores de EEG procesado prácticamente inexistentes en salas de quirófano de la red pública, y la imposibilidad de seguimiento neuropsicológico estructurado a largo plazo. En estos contextos, el mandato principal de «Cirugía Segura» de la OMS prioriza asegurar la ventilación y la normotermia del lactante antes que optimizar regímenes exóticos de neuroprotección.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES CLÍNICAS BASADAS EN EVIDENCIA

1. Prioridad Quirúrgica: Bajo ninguna circunstancia médica justificable se debe retrasar, cancelar o posponer una cirugía vital, urgente o necesaria (oncológica, cardiovascular, visceral, de corrección funcional mayor) en un menor de 3 años por el miedo a la potencial neurotoxicidad anestésica (Recomendación de grado fuerte; nivel de evidencia I, SPA/FDA/SmartTots).
2. Seguridad en exposición breve: La evidencia clínica de más alto rigor científico actual (ensayos GAS, PANDA; nivel de evidencia I-II) avala como tranquilizadora y segura la exposición a un agente general (sevoflurano, isoflurano) de manera única y breve (<1 a 3 horas) en niños pequeños. No hay mella demostrable en el coeficiente intelectual global a los 5, 10 ni 15 años.
3. Principio de Precaución para cirugías complejas: Para las intervenciones quirúrgicas de larga duración (>3 horas) o en niños con necesidad de pases a quirófano múltiples (MASK: nivel II-III), la evidencia poblacional es sugestiva de riesgos subclínicos sobre la velocidad de procesamiento mental, la atención y las funciones ejecutivas. Se impera el uso del principio de precaución.
4. Algoritmo propuesto: Para anestesiólogos pediátricos enfrentados a una cirugía >3 horas, se recomienda firmemente abandonar la anestesia general balanceada clásica (dosis plenas de halogenado) a favor de un algoritmo anestésico multimodal y neuroprotector. Esto implica:
   • Mantener concentraciones fraccionales sub-MAC de halogenado (preferentemente <1.0 MAC).
   • Integrar un régimen ahorrador con infusión endovenosa continua de dexmedetomidina (0.5 a 1.0 μg/kg/h intraoperatorio) y opioides de ultra-corta acción (remifentanilo).
   • Ejecutar bloqueos fasciales/regionales ecoguiados para de-aferentación somática.
5. Aplazamiento Electivo: Todo procedimiento electivo, estético o no vinculado a la maduración anatómica-funcional urgente (ej. excisión de nevos no malignos, cirugías reconstructivas menores, reparaciones de hernias umbilicales estables) debería ser diferido y reprogramado para después de que el paciente cumpla los 3 años de vida.

Líneas futuras de investigación:

Se requiere urgentemente el financiamiento de ensayos clínicos pragmáticos, preferentemente multicéntricos internacionales, que comparen directamente un protocolo anestésico «convencional» frente a uno «neuroprotector-multimodal guiado por EEG» en cirugías >3 horas, con un riguroso seguimiento neurocognitivo e imagenológico (conectómica fMRI/DTI) hasta la edad escolar (7–10 años). Además, la validación de biomarcadores séricos como el NfL (neurofilamento de cadena ligera) para monitorizar el sufrimiento axonal intraoperatorio en tiempo real, junto con estudios de susceptibilidad farmacogenómica (búsqueda de polimorfismos en el gen BDNF Val66Met o alelo APOE ε4 que predisponen a neurodegeneración), prometen abrir la puerta a una anestesiología pediátrica personalizada en la próxima década.

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ANEXOS

La estructura de la pregunta de investigación se desglosa en la Tabla 1.

Componente	Definición adaptada
P (Población)	Neonatos, lactantes y niños menores de 3 años (y modelos animales neonatales de desarrollo cerebral equivalente) expuestos a anestesia general para cirugía o procedimientos diagnósticos.
I (Intervención)	Exposición a anestésicos generales GABAérgicos (sevoflurano, isoflurano, desflurano, propofol, midazolam) y/o antagonistas NMDA (ketamina, N₂O).
C (Comparación)	Anestesia regional pura (sin anestésicos generales), sedación mínima, coadyuvancia con dexmedetomidina, o cohortes poblacionales sin exposición anestésica.
O (Desenlaces / Outcomes)	Primario: Rendimiento neurocognitivo a largo plazo evaluado mediante escalas validadas (Bayley-III, WPPSI-III/IV, WISC-V, IQ global a los 5/10 años, NEPSY-II, CBCL). Secundarios: Evidencia histopatológica de neurodegeneración (apoptosis, densidad sináptica), biomarcadores (S100β, NSE, GFAP, NfL) y neuroimagen (volumetría RM, DTI, fMRI).

Tabla 2: Resumen cuantitativo de los ensayos clínicos y cohortes pivotales en humanos sobre neurotoxicidad.

Estudio (Año)	Diseño	n	Edad de Exposición	Agente Anestésico	Duración / Número	Desenlace Primario	Instrumento	Resultado Principal (Dif. Medias, IC 95%, p)	Conclusión Clínica	Limitaciones Principales
GAS (2019)	ECA	722	<60 sem postconcep.	Sevoflurano vs. Bupivacaína	Única (<1 h)	IQ global a los 5 años	WPPSI-III	0.23 (-2.59 a 3.06); p=0.87	Exposición breve es segura (nivel I)	No evalúa cirugía >1 h ni exposición repetida.
PANDA (2016)	Cohorte de hermanos	105 pares	<36 meses	Sevoflurano, Isoflurano	Única (<3 h, med. 80 m)	IQ a los 8-15 años	WISC-IV	-0.2 (-3.6 a 3.2); p=0.90	Sin efecto en IQ o memoria con exposición <3h	Potencia estadística moderada, exposición corta.
MASK (2018/20)	Cohorte poblacional	997	<36 meses	Mixto (Halo. + IV)	Única vs. Múltiples (≥2)	IQ global y Velocidad de procesamiento	WAIS/WISC, NEPSY-II	Dif. en vel. procesamiento: -5.2 (-9.1 a -1.3); p=0.009	Exposiciones múltiples alteran función ejecutiva y velocidad	Confusión por la indicación quirúrgica subyacente.

Tabla 3: Comparación de estrategias neuroprotectoras y de minimización de exposición:

Estrategia	Mecanismo de Protección Propuesto	Evidencia Preclínica	Evidencia Clínica en Humanos	Ventajas	Limitaciones y Riesgos	Recomendación Actual Sociedades
Dexmedetomidina (Coadyuvante)	Vía Akt/ERK; Antiinflamatorio; Disminuye excitación mediada por noradrenalina.	Alta (Reduce apoptosis 40-70%)	Moderada (Datos de biomarcadores favorables, ECA funcionales en curso).	Ahorrador de halogenados y opioides; mimetiza sueño NREM.	Bradicardia, hipotensión, no provee hipnosis profunda aislada.	Fuerte. Uso recomendado como primera línea ahorradora de CAM.
Xenón	Antagonismo NMDA sin excitotoxicidad; Upregulation de HIF-1α y EPO.	Muy Alta (Bloquea vía apoptótica in vivo)	Baja (Uso compasivo y experimental).	Estabilidad hemodinámica perfecta, eliminación rápida.	Costo prohibitivo, requiere circuito cerrado, nula accesibilidad en LMIC.	Limitada. Solo en contexto de investigación o centros de altísima especialidad.
Anestesia Espinal / Regional pura	Omisión total de la exposición sistémica cerebral a GABAérgicos / NMDA.	No aplica (Evita el daño desde la raíz).	Muy Alta (Ensayo GAS Nivel I).	Costo-efectiva, analgesia residual superior.	Tasa de fallo, no aplicable a cirugía de cabeza/cuello/tórax, riesgo de punción dural en neonatos.	Fuerte. Preferida siempre que sea quirúrgicamente factible para cirugías infraumbilicales.

Tabla 4: Protocolo propuesto de anestesia neuroprotectora multimodal para cirugías prolongadas en menores de 3 años.

Fase Perioperatoria	Componente Anestésico	Agente / Técnica Recomendada	Dosis / Titulación	Objetivo Neuroprotector	Nivel Evidencia
Premedicación / Inducción	Sedación prequirúrgica	Dexmedetomidina IN o IV	IN: 2–3 μg/kg; IV lenta.	Evitar midazolam (GABAérgico puro), proveer ansiolisis.	IIa
Mantenimiento Hipnótico	Gas Halogenado	Sevoflurano	Titular a 0.5–0.7 CAM (con coadyuvante).	Minimizar la fracción espirada y la duración.	I (Recomendación)
Mantenimiento Analgésico	Regional / Central	Bloqueos ecoguiados + Remifentanilo IV	Bloqueos (dosis peso) / Remi 0.1–0.3 μg/kg/min	Bloqueo aferente total, reducción masiva de hipnóticos.	Ib
Modulación Neuro-Inflamatoria	Coadyuvante simpaticolítico	Dexmedetomidina infusión continua IV	0.5 – 1.0 μg/kg/h intraoperatoria.	Atenuación directa de la apoptosis microglial/neuronal y reducción de CAM.	II (Preclínica I)
Monitorización	Profundidad anestésica	EEG Multicanal procesado (DSA)	Evitar Burst Suppression.	Prevención de hipnosis supraterapéutica inadvertida.	IIb