Obstáculos de la terapia CAR-T en tumores sólidos.

AUTORES

1. Ana Nuño Alves. Facultativo Especialista de Área. Oncología Médica. Hospital Obispo Polanco (Teruel).
2. María Pilar Aibar Abad. Facultativo Especialista de Área. Farmacia Hospitalaria. Hospital Obispo Polanco (Teruel).
3. Mario Albani Pérez. Facultativo Especialista de Área. Neumología. Hospital Obispo Polanco (Teruel).
4. Alejandro César Urgel Granados. Facultativo Especialista de Área. Cirugía Ortopédica y Traumatología. Hospital Obispo Polanco (Teruel).
5. María Luna Monreal Cepero. Médico Interno Residente. Oncología Médica. Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza).
6. Ana Isabel Ferrer Pérez. Facultativo Especialista de Área. Oncología Médica. Hospital Obispo Polanco (Teruel).

RESUMEN

La terapia CAR-T está aprobada para el tratamiento de algunos tumores hematológicos como la leucemia linfoblástica aguda o el linfoma difuso de células grandes B. En el tratamiento de tumores sólidos está siendo más complicado el desarrollo de esta terapia debido a múltiples causas, entre ellas, la heterogeneidad tumoral y la falta de antígenos específicos. En la siguiente revisión se describen los problemas principales que aparecen en el desarrollo de la terapia CAR-T en tumores sólidos y algunas posibles estrategias para vencer estos obstáculos.

PALABRAS CLAVE

Inmunoterapia, inmunoterapia adoptiva, neoplasias.

ABSTRACT

CAR-T therapy is approved for the treatment of some hematological neoplasms such as acute lymphoblastic leukemia or diffuse large B-cell lymphoma. The development of this therapy in solid tumors is being more complicated due to multiple factors, among them, tumor heterogeneity and lack of specific antigens. The following review describes the main problems that arise in the development of CAR-T therapy in solid tumors and some possible strategies to overcome these obstacles.

KEY WORDS

Immunotherapy, immunotherapy, adoptive, neoplasms.

DESARROLLO DEL TEMA

La terapia CAR-T es una forma de inmunoterapia autóloga modificada que emplea los linfocitos T del paciente, a través de la introducción de un transgen (mediante un vector viral) que codifica un receptor de antígenos (CAR) que identifica a los precursores de células B que expresan el antígeno (Ag) CD19 (células neoplásicas y normales). Las células T son genéticamente modificadas ex-vivo (leucoféresis), manipuladas realizando la transducción del vector viral (terapia génica), expandidas y reinfundidas al paciente, que precisa de un acondicionamiento previo con QT (quimioterapia) linfodeplectiva¹.

Las primeras aprobaciones vinieron de la mano de Tisagenlecleucel dirigido contra CD19 y aprobado para la ALL (leucemia linfoblástica aguda) en recaída postrasplante en pacientes menores de 26 años y para linfoma difuso de células grandes B (DLBCL) en el adulto tras dos líneas de tratamiento². Axicabtagén ciloleucel fue la segunda terapia aprobada, también dirigido contra CD19 para los pacientes diagnosticados de DLBCL, linfoma primario mediastínico de células grandes B y linfoma folicular primario, en recaída tras dos líneas de tratamiento previo³. Otra aprobación es Brexucabtagene autoleucel también dirigido contra CD-19 para la ALL-B en adultos^4,5.

Esta forma de inmunoterapia ha supuesto un hito en el manejo de efectos adversos a los que no estábamos acostumbrados como el CRS (Síndrome de Liberación de Citoquinas) que consiste en fiebre alta, síntomas gripales e hipotensión y los ICANS (síndrome neurotoxicidad asociado a terapia efectora inmune), cambios en el estatus mental. Y que, en casos graves, precisan de la administración de tocilizumab (Ac monoclonal dirigido contra IL-6). Otras toxicidades frecuentes son: citopenias, infecciones, hipogammaglobulinemia prolongada y segundas neoplasias⁴.

Nuevas estrategias de tratamiento en tumores líquidos, van dirigidas hacia la creación de nuevos CAR alogénicos (que no precisen de las células del paciente para ser creados) “off the shelf”, mediante la modificación de células NK y macrófagos de otros pacientes, lo que genera una respuesta inmune contra estas células, con una actividad antitumoral prometedora⁵.

En tumores sólidos, la terapia CAR se está ensayando en diversas patologías (glioblastoma, cáncer de pulmón, de próstata…). Los principales inconvenientes del desarrollo de CARs en este escenario, viene dado por la heterogeneidad tumoral y la dificultad de llegada a las localizaciones donde deben actuar y por tanto, los resultados no son buenos, según un metaanálisis, la tasa de respuestas general es del 9%⁶. ¿Cuáles son los principales obstáculos para el éxito de esta inmunoterapia en pacientes con tumores sólidos?

1. La falta de Ag específicos de tumores (TSA): En los tumores sólidos los CAR se dirigen a los TAA (antígenos asociados del tumor) pero su especificidad no es alta (al contrario que la expresión universal de CD19 en células B), por lo que se pueden producir daños orgánicos a otros niveles, lo que se denomina toxicidad “on target-off tumor”. La expresión de Ag tumorales como CEA, PSMA, HER2… en tejido tumoral, también se expresa en menor cantidad en tejido sano⁷. El diseño de CAR dirigidos contra los TSA podría ser una solución a este problema, aunque esto es muy poco probable, ya que los tumores expresan varios Ag de superficie y son muy heterogéneos. Un ejemplo es la mesotelina (una glicoproteína que se expresa en el mesotelioma, ovario y cáncer de páncreas, pero en una baja proporción en el resto de tejidos) ⁴.
2. Combinar la terapia CAR, CAR de señalización dual o emplearlos en tándem: Esta estrategia puede agotar los TAAs y facilitar la unión del CAR a las células tumorales. Crear CAR con expresión de dos receptores de superficie o presentar una capacidad para unirse, dos scFv (fragmentos variables de cadena única) a dos Ag de superficie diferentes, en los denominados BiTEs (biespecíficos)^4,8.
3. Receptores synNotch: El receptor se une a un TAA pero esto no activa a las células T sino que activa factores de transcripción nucleares y activan la expresión de otros Ag de CAR^4,9.
4. CAR “universales”: son los de 5ª generación. Formados por BBIR (receptores inmunes de unión a biotina) CAR SUPRA (escisión universal y programable). Estos CAR se unen a la membrana de las células T mediante avidina dimérica y biotina (que se une a moléculas específicas de antígeno)⁹.
5. Microambiente tumoral (TME): El TME favorece la hipoxia, un pH bajo, estrés oxidativo y una nutrición celular baja, además es rico en células inmunosupresoras (Tregs, MDSCs…) y citoquinas y factores solubles inhibitorios, lo que bloquea la actividad de CAR-T. Se podría solventar con CARs dirigidos frente a HIF (factor inducible de hipoxia), o que bloqueen la segregación de factores de proliferación celular (TGF- β)^7,9–12.
6. Barreras físicas (vasculares y estromales) tumorales: un posible abordaje para este problema podría ser la inyección de los CARs sobre lesiones tumorales primarias (por ejemplo: cáncer de mama), lesiones metastásicas o intraperitoneal, lo que tiene como principal limitación la llegada del CAR a sitios distantes o de difícil acceso. Otra opción son los CARs con capacidad de destruir la matriz extracelular (mediante heparanasas) o dirigidos contra FAP (fibroblast activation protein), o la combinación junto con terapia VEGF. Una opción podrían ser los CARs con mayor capacidad migratoria (que segregan quimiocinas que faciliten la llegada al sitio tumoral de los TILs y secundariamente de los CARs), incluso desarrollar dispositivos poliméricos que pudiesen ubicar el CAR en las proximidades tumorales⁸.

CONCLUSIONES

Previsiblemente, la combinación de todas estas estrategias descritas anteriormente y los nuevos diseños de CAR, harán que sean más efectivos en el reconocimiento de Ag y destrucción tumoral en tumores sólidos. La posibilidad de la manipulación genética nos provee de oportunidades ilimitadas para mejorar la terapia CAR-T. Actualmente se sigue mejorando en el conocimiento de inmunología y los tumores sólidos, ya que el desarrollo de CAR-T en tumores sólidos supone un desafío mayor debido a diversas causas: la heterogeneidad de los antígenos tumorales, la dificultad del tráfico e infiltración en los sitios del tumor y un microambiente tumoral inmunosupresor.

BIBLIOGRAFÍA

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