Síndrome de hipercalcemia hipocalciuria familiar por variante patogénica en el gen CASR: a propósito de un caso en lactante

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2026.89.58.001

AUTORES

1. Cristina María Sanz Pérez. Facultativo Especialista del Área de Pediatría, Centro de Salud Ejea de los Caballeros, Zaragoza, España.
2. Eva María Llena ángulo. Facultativo Especialista del Área de Pediatría, Hospital Ernest Lluch de Calatayud, Zaragoza, España.
3. María del Carmen Remacha Almerich. Facultativo Especialista del Área de Pediatría, Hospital Universitario San Pedro, Logroño, España.
4. Álvaro Baeta Ruiz. Facultativo Especialista del Área de Pediatría, Hospital Universitario San Pedro, Logroño, España.
5. Rocío Garcés Cubel. Facultativo Especialista del Área de Pediatría, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
6. María Khadar Nicolás. Facultativo Especialista del Área de Pediatría, Centro de Salud Arrabal, Zaragoza, España.

RESUMEN

La hipercalcemia hipocalciuria familiar (HHF) es un trastorno hereditario poco frecuente del metabolismo del calcio, de herencia autosómica dominante, causado principalmente por variantes inactivantes heterocigóticas en el gen CASR, que codifica el receptor sensible al calcio (CaSR). Su prevalencia se estima entre 1:78.000 y 74,1 por cada 100.000 habitantes, aunque se considera infradiagnosticada. La fisiopatología se basa en la reducción de la sensibilidad del CaSR al calcio extracelular en las células paratiroideas y los túbulos renales, lo que conlleva hipercalcemia mantenida con excreción urinaria de calcio inapropiadamente baja, PTH normal o discretamente elevada e hipermagnesemia frecuente. En la mayoría de los casos la enfermedad es asintomática u oligosintomática en adultos, pero en el período neonatal puede manifestarse con síntomas como vómitos, irritabilidad, hipotonía e hipercalcemia significativa, especialmente cuando el lactante hereda la variante de un progenitor afecto sin haber estado expuesto al ambiente hipercalcémico intrauterino materno. El diagnóstico se fundamenta en la presencia de hipercalcemia con hipocalciuria relativa —habitualmente con fracción de excreción de calcio (FECa) <0,01— PTH normal o ligeramente elevada, hipermagnesemia y antecedentes familiares compatibles, siendo confirmado mediante estudio genético molecular del gen CASR. El principal diagnóstico diferencial es el hiperparatiroidismo primario, que puede requerir cirugía innecesaria si no se establece el diagnóstico correcto. El tratamiento en la forma neonatal sintomática incluye hiperhidratación intravenosa con suero salino, furosemida, restricción de calcio dietético y suspensión de suplementos vitamínicos. El calcimimético cinacalcet puede considerarse en casos refractarios. El pronóstico en la forma heterocigótica es generalmente favorable, con evolución benigna a largo plazo.

PALABRAS CLAVE

Hipercalcemia hipocalciuria familiar, receptor sensible al calcio, CASR, lactante, hiperparatiroidismo neonatal.

ABSTRACT

Familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) is a rare hereditary calcium metabolism disorder with autosomal dominant inheritance, caused primarily by heterozygous inactivating variants in the CASR gene, encoding the calcium-sensing receptor (CaSR). Its prevalence is estimated between 1:78,000 and 74.1 per 100,000 inhabitants, although it is considered underdiagnosed. The pathophysiology is based on reduced CaSR sensitivity to extracellular calcium in parathyroid cells and renal tubules, resulting in sustained hypercalcemia with inappropriately low urinary calcium excretion, normal or mildly elevated PTH, and frequent hypermagnesemia. In most adults, the disease is asymptomatic or mildly symptomatic; however, in the neonatal period it may present with vomiting, irritability, hypotonia and significant hypercalcemia, particularly when the infant inherits the variant from an affected parent without prior intrauterine exposure to maternal hypercalcemic environment. Diagnosis is based on hypercalcemia with relative hypocalciuria—typically with fractional excretion of calcium (FECa) <0.01—normal or mildly elevated PTH, hypermagnesemia, and compatible family history, confirmed by molecular genetic testing of the CASR gene. The main differential diagnosis is primary hyperparathyroidism, which may lead to unnecessary surgery if the correct diagnosis is not established. Treatment of symptomatic neonatal cases includes intravenous hyperhydration with saline, furosemide, dietary calcium restriction, and discontinuation of vitamin supplements. The calcimimetic cinacalcet may be considered in refractory cases. Long-term prognosis in the heterozygous form is generally favorable and benign.

KEY WORDS

Familial hypocalciuric hypercalcemia, Calcium-sensing receptor, CASR, Infant, Neonatal hyperparathyroidism.

INTRODUCCIÓN

La hipercalcemia hipocalciuria familiar (HHF), también denominada hipercalcemia benigna familiar, es un trastorno hereditario del metabolismo del calcio de carácter autosómico dominante, causado en la mayoría de los casos por variantes inactivantes heterocigóticas en el gen CASR, localizado en el brazo largo del cromosoma 3^1,2. Su prevalencia se estima en torno a 1:78.000 personas, si bien se presupone mayor dado el elevado número de casos no diagnosticados debido a su curso clínico habitualmente asintomático.(³) Existen tres subtipos genéticamente diferenciados: la HHF tipo 1 (HHF1), causada por variantes en CASR y responsable de la mayoría de los casos, la HHF tipo 2 (HHF2), vinculada a mutaciones en GNA11, y la HHF tipo 3 (HHF3), relacionada con mutaciones en AP2S1^1,4.

El receptor sensible al calcio (CaSR) es un receptor acoplado a proteínas G expresado principalmente en las células principales de las glándulas paratiroides y en los túbulos renales, cuya función esencial es detectar pequeñas variaciones en la calcemia circulante y regular de forma precisa la secreción de hormona paratiroidea (PTH) y la reabsorción tubular de calcio^2,5. Las variantes inactivantes heterocigóticas en CASR desplazan el punto de ajuste del receptor hacia la derecha, de modo que se requieren concentraciones de calcio extracelular más elevadas para suprimir la secreción de PTH y activar la excreción renal de calcio, generando así un estado de hipercalcemia crónica con hipocalciuria relativa^2,4. La herencia de dos alelos mutados —bien en homocigosis bien en heterocigosis compuesta— produce un cuadro de mayor intensidad denominado hiperparatiroidismo neonatal grave (NSHPT), potencialmente mortal si no se trata de forma urgente^1,6.

En el período neonatal y de lactante, la HHF por variante heterocigótica de CASR puede presentarse con hipercalcemia sintomática que incluye vómitos, irritabilidad, hipotonía, poliuria y escasa ganancia ponderal, especialmente cuando el lactante hereda la variante de un progenitor afecto sin haber estado sometido al ambiente calcémico materno elevado durante la gestación, ya que en estos casos no se produce la inhibición paratiroidea fetal adaptativa^6,7. Esta circunstancia dificulta el diagnóstico en los primeros meses de vida, dado que las manifestaciones clínicas pueden solaparse con las de otras causas de hipercalcemia neonatal^7,8. El diagnóstico precoz es fundamental para instaurar el tratamiento adecuado, evitar estudios invasivos innecesarios —en particular la paratiroidectomía— y proporcionar asesoramiento genético familiar^4,8.

La fracción de excreción de calcio (FECa) <0,01 constituye el marcador bioquímico más relevante para orientar el diagnóstico y diferenciar la HHF del hiperparatiroidismo primario, en el que la calciuria suele estar incrementada^2,4. La confirmación diagnóstica se obtiene mediante el estudio genético molecular del gen CASR^1,4. El presente trabajo tiene como objetivo revisar la fisiopatología, las manifestaciones clínicas en pediatría, los criterios diagnósticos y el manejo terapéutico de la HHF por variante en CASR, ilustrándolo con un caso clínico representativo en un lactante de dos meses con hipercalcemia sintomática.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Lactante varón de 2 meses de vida que acude a consulta de Pediatría de Atención Primaria por vómitos frecuentes desde el nacimiento y aumento del número de deposiciones, sin respuesta satisfactoria al manejo dietético habitual. El paciente nació a término con un peso de 3.100 g (percentil 28, −0,61 DE), longitud de 48 cm (percentil 10, −1,29 DE) y perímetro cefálico de 34 cm (percentil 32, −0,49 DE). Las otoemisiones acústicas neonatales fueron superadas y el cribado metabólico neonatal resultó normal. Desde el nacimiento recibía lactancia mixta y suplementación con vitamina D a dosis de 2.000 UI/mL (6 gotas/día). El calendario vacunal estaba correctamente cumplimentado y el desarrollo psicomotor era acorde a su edad.

En el momento de la consulta el paciente presentaba un peso de 5,35 kg (percentil 57, +0,19 DE) y una longitud de 58 cm (percentil 62, +0,32 DE), con una ganancia ponderal adecuada. La exploración física fue normal, sin signos de deshidratación, sin organomegalias y sin alteraciones neurológicas. Ante la persistencia de los síntomas digestivos se solicitó analítica sanguínea y estudio de orina.

Los resultados analíticos revelaron los siguientes hallazgos de interés: calcio sérico 12,3 mg/dL, calcio corregido por albúmina 12,7 mg/dL, fósforo 5,18 mg/dL, magnesio 2,25 mg/dL, PTH 58,8 ng/mL, calcitonina 10,1 pg/mL. En orina se objetivó una fracción de excreción de calcio (FECa) de 0,008, dato altamente sugestivo de hipocalciuria relativa. El conjunto de hallazgos —hipercalcemia moderada, PTH normal-alta, hipermagnesemia y FECa <0,01— orientó el diagnóstico hacia una hipercalcemia hipocalciuria familiar.

Se recabaron los antecedentes familiares y se constató que la madre estaba en seguimiento por la Unidad de Endocrinología por diagnóstico previo de HHF, siendo portadora heterocigota de la variante patogénica c.659G>A (p.Arg220Gln) en la región analizada del gen CASR, variante clasificada como patogénica en la base de datos ClinVar (RCV000639448).(9) Se solicitó estudio genético molecular del lactante, que resultó positivo para la misma variante heterocigótica en el gen CASR, confirmándose el diagnóstico de HHF tipo 1.

El paciente fue ingresado para tratamiento y monitorización. Se inició hiperhidratación intravenosa con suero salino fisiológico junto con furosemida intravenosa y controles gasométricos seriados, con evolución analítica favorable y descenso progresivo de los niveles de calcemia. Se realizó ecografía abdominorrenal que no mostró alteraciones estructurales, con ausencia de nefrocalcinosis ni litiasis renal. El electrocardiograma fue normal, sin alteraciones del ritmo ni del intervalo QTc. Ante la adecuada respuesta terapéutica durante el ingreso y la corrección de los valores analíticos, se decidió el alta hospitalaria con indicación de fórmula láctea con muy bajo contenido en calcio, suspensión de la suplementación con vitamina D y derivación a las consultas externas de Endocrinología Pediátrica y Nefrología Pediátrica para seguimiento ambulatorio.

DISCUSIÓN

El caso presentado ilustra una presentación sintomática de HHF en el período de lactante, con hipercalcemia moderada (calcio corregido 12,7 mg/dL), FECa de 0,008 —claramente por debajo del umbral diagnóstico de 0,01—, PTH inapropiadamente normal-alta, hipermagnesemia y antecedente materno documentado de HHF por variante en CASR, con confirmación genética de la misma variante patogénica c.659G>A (p.Arg220Gln) en el lactante². Este caso subraya la importancia del estudio genético familiar y del diagnóstico precoz en el período neonatal y de lactante para un manejo adecuado y la prevención de complicaciones.

Fisiopatología y genética. El CaSR es un receptor acoplado a proteínas G de la familia C, expresado fundamentalmente en las paratiroides y el túbulo renal, que actúa como principal regulador de la homeostasis del calcio extracelular^.2,5. Las variantes inactivantes heterocigóticas en CASR producen una reducción de la sensibilidad del receptor al calcio, elevando el punto de ajuste para la secreción de PTH y la calciuria, lo que resulta en hipercalcemia crónica con hipocalciuria relativa y PTH normal o discretamente elevada^2,4. La variante c.659G>A (p.Arg220Gln) afecta al dominio extracelular amino-terminal del receptor, región crítica para la unión del calcio iónico, y ha sido clasificada como variante patogénica en ClinVar en el contexto de HHF y NSHPT⁹. En el lactante, la ausencia del efecto inhibidor del ambiente hipercalcémico materno sobre las paratiroides fetales puede condicionar un grado mayor de hipercalcemia postnatal en comparación con los portadores adultos^6,7.

Manifestaciones clínicas y diagnóstico en pediatría. La HHF en adultos es generalmente asintomática o produce síntomas inespecíficos leves como fatiga, polidipsia o artralgias, y raramente requiere tratamiento^3,4. Sin embargo, en el período neonatal y primeros meses de vida, los síntomas gastrointestinales —vómitos, rechazo de tomas, estreñimiento o aumento de deposiciones— pueden ser la manifestación de presentación, tal como ocurrió en el caso descrito^7,8. La FECa <0,01 es el parámetro bioquímico con mayor valor discriminativo para diferenciar la HHF del hiperparatiroidismo primario, en el que la calciuria típicamente está incrementada^2,4. La presencia de hipermagnesemia, aunque inespecífica, es un hallazgo adicional orientador¹. El principal diagnóstico diferencial es el hiperparatiroidismo primario por adenoma paratiroideo, con el que puede superponerse clínica y analíticamente, su diferenciación es fundamental para evitar intervenciones quirúrgicas innecesarias en pacientes con HHF^4,10. Otros diagnósticos diferenciales a considerar en el lactante incluyen la hipervitaminosis D —especialmente relevante en este caso por la suplementación con 2.000 UI/mL de vitamina D—, la necrosis grasa subcutánea, el síndrome de Williams-Beuren, la toxicidad por vitamina A y las hiperplasias paratiroideas neonatales^7,11.

Tratamiento. En los portadores heterocigotos adultos con HHF asintomática o paucisintomática no está indicado ningún tratamiento específico, dado el carácter benigno de la hipercalcemia^1,4. En cambio, en el período neonatal y de lactante con hipercalcemia sintomática, el manejo debe ser activo. La hiperhidratación intravenosa con suero salino fisiológico —que aumenta la filtración glomerular y la excreción de calcio— combinada con furosemida —diurético de asa que inhibe la reabsorción de calcio en el asa de Henle— constituye la base del tratamiento de la hipercalcemia aguda moderada-grave^11,12. La monitorización gasométrica y electrolítica durante la diuresis forzada es imprescindible para prevenir alteraciones hidroelectrolíticas. La restricción de calcio dietético mediante el uso de fórmulas con muy bajo contenido en calcio y la suspensión de la vitamina D son medidas complementarias fundamentales, especialmente en el lactante, donde la ingesta de calcio y la producción de 1,25-dihidroxivitamina D pueden agravar la hipercalcemia^7,11. En casos refractarios o en formas de mayor gravedad, el cinacalcet —calcimimético que actúa como modulador alostérico positivo del CaSR, incrementando su sensibilidad al calcio extracelular— ha demostrado eficacia para normalizar la calcemia y los niveles de PTH, y se plantea como alternativa a la paratiroidectomía en el NSHPT heterocigoto grave^6,13.

Pronóstico. El pronóstico de la HHF tipo 1 por variante heterocigótica en CASR es generalmente favorable a largo plazo^1,4. La mayoría de los pacientes no desarrollan complicaciones orgánicas graves, y los adultos portadores suelen mantener una calidad de vida normal sin requerir tratamiento crónico⁴. En la infancia, la vigilancia periódica de la función renal —descartando nefrocalcinosis y litiasis— y del metabolismo fosfocálcico es recomendable, especialmente durante los primeros años de vida, donde la hipercalcemia puede tener mayor repercusión sistémica^3,8. El asesoramiento genético familiar es esencial, dado que cada hijo de un portador heterocigoto tiene un 50% de probabilidad de heredar la variante, y en casos en que ambos progenitores sean portadores existe riesgo de NSHPT homocigoto, entidad de pronóstico grave sin tratamiento precoz^1,6.

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