Síndrome de hipertermia maligna en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos

AUTORES

1. Marcos Buey Aguilar, Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
2. Eva Cortés Inglés, Médica Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
3. Laura Mínguez Braulio, Médica Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
4. Ignacio Ladrero Paños. Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
5. Pablo Abadías Acín, Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
6. José María Martínez Garcés, Médico Interno Residente, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.

RESUMEN

El Síndrome de Hipertermia Maligna (SHM) constituye una enfermedad farmacogenética rara pero potencialmente letal, desencadenada por la exposición a anestésicos inhalatorios y relajantes musculares. Este artículo ofrece una revisión de la base genética subyacente al SHM, abordando los genes implicados, las variantes genéticas asociadas y los mecanismos fisiopatológicos relevantes. Se examinan los avances recientes en el diagnóstico genético del SHM, destacando las técnicas de secuenciación de próxima generación y su papel en la identificación de mutaciones específicas en genes como RYR1 y HTR2A. Asimismo, se analizan las consideraciones clínicas para el manejo óptimo del SHM, desde el tratamiento agudo en situaciones de emergencia hasta las estrategias de prevención a largo plazo. Se resalta la importancia del reconocimiento temprano de los signos y síntomas del SHM, junto con la implementación de medidas terapéuticas eficaces, para mejorar el pronóstico y reducir la morbimortalidad asociada con esta condición devastadora.

PALABRAS CLAVE

Síndrome de hipertermia maligna, genética, anestesia, farmacogenética, diagnóstico genético.

ABSTRACT
The Malignant Hyperthermia Syndrome (MHS) is a rare but potentially lethal pharmacogenetic disorder triggered by exposure to inhalational anesthetics and muscle relaxants. This article provides a comprehensive review of the genetic basis underlying MHS, addressing the involved genes, associated genetic variants, and relevant pathophysiological mechanisms. Recent advances in the genetic diagnosis of MHS are thoroughly examined, emphasizing next-generation sequencing techniques and their role in identifying specific mutations in genes such as RYR1 and HTR2A. Additionally, key clinical considerations for optimal management of MHS are analyzed, from acute treatment in emergency situations to long-term prevention strategies. The importance of early recognition of MHS signs and symptoms, along with the implementation of effective therapeutic measures, is emphasized to improve prognosis and reduce the morbidity and mortality associated with this devastating condition

KEY WORDS

Malignant hyperthermia syndrome, genetics, anesthesia, pharmacogenetics, genetic diagnosis.

DESARROLLO DEL TEMA

El Síndrome de Hipertermia Maligna (SHM) es una enfermedad farmacogenética caracterizada por una respuesta hipermetabólica masiva a ciertos agentes anestésicos, principalmente anestésicos inhalatorios y relajantes musculares. Aunque es una enfermedad rara, el SHM puede tener consecuencias devastadoras si no se reconoce y trata de manera oportuna. En las últimas décadas, se ha avanzado significativamente en la comprensión de la base genética del SHM, lo que ha permitido el desarrollo de pruebas genéticas para su diagnóstico y la identificación de nuevas estrategias de tratamiento^1,2,3,4.

Epidemiología del Síndrome de Hipertermia Maligna:

El SHM es una enfermedad relativamente rara, con una incidencia estimada de 1:10,000 a 1:250,000 anestesias generales. Sin embargo, la incidencia puede variar según la población y los factores genéticos y ambientales^5,6.

Genética del Síndrome de Hipertermia Maligna:

El SHM se asocia principalmente con mutaciones en dos genes: el receptor de rianodina (RYR1) y el receptor de la serotonina 5-HT2A (HTR2A). Las mutaciones en el gen RYR1 son responsables de la mayoría de los casos de SHM, influenciando la liberación de calcio en el retículo sarcoplásmico de las células musculares. Por otro lado, las mutaciones en el gen HTR2A pueden modular la respuesta de las células musculares al estrés metabólico durante la exposición a anestésicos⁷.

Se han identificado múltiples variantes genéticas en el gen RYR1 que se asocian con un mayor riesgo de desarrollar SHM. Estas variantes pueden variar en su impacto sobre la función del receptor de rianodina y la susceptibilidad al desencadenamiento del SHM⁷.

En cuanto a los mecanismos subyacentes del SHM, la disregulación del calcio intracelular desempeña un papel crucial. Las mutaciones en el gen RYR1 afectan la homeostasis del calcio intracelular en las células musculares, lo que lleva a una liberación descontrolada de calcio y una respuesta hipermetabólica. Este aumento en el metabolismo celular conduce a la producción excesiva de calor y la elevación de la temperatura corporal característica del SHM⁷.

La hipertermia y la activación metabólica durante el SHM desencadenan una respuesta inflamatoria sistémica, con la liberación de citoquinas proinflamatorias y la activación de cascadas de coagulación. Estos procesos contribuyen a la morbimortalidad asociada con el SHM y pueden requerir intervenciones terapéuticas específicas⁸.

Diagnóstico:

El diagnóstico genético del Síndrome de Hipertermia Maligna (SHM) implica la identificación de mutaciones en los genes RYR1 y HTR2A mediante técnicas de secuenciación de próxima generación. Estas pruebas son fundamentales para confirmar el diagnóstico en casos sospechosos de SHM y permiten ofrecer asesoramiento genético a familiares en riesgo. Es importante destacar que la ausencia de mutaciones genéticas conocidas no excluye el diagnóstico de SHM, ya que pueden existir otras variantes genéticas aún no identificadas. Además, se subraya que el diagnóstico clínico del SHM sigue siendo esencial, especialmente en situaciones de emergencia durante la anestesia, donde la rápida identificación y manejo.

Signos comunes incluyen un aumento en la eliminación de CO2, rigidez muscular, taquicardia, hipertensión arterial y fiebre⁴.

La monitorización continua de la ETCO2 y la temperatura central durante la anestesia general es fundamental a la hora de identificar este síndrome⁴.

Un indicador altamente sensible de un posible episodio de HM en el quirófano es un aumento inesperado en los niveles de CO2 espirado, incluso duplicándose o triplicándose, mientras que la ventilación se mantiene constante. Este incremento puede ocurrir rápidamente o desarrollarse gradualmente en un período de tiempo prolongado, desde minutos hasta horas. La taquicardia, la taquipnea y el trismus son síntomas frecuentes que aparecen después del aumento en los niveles de CO2. En casos graves de HM, también puede observarse acidosis respiratoria y metabólica⁴.

Una característica distintiva de la HM es la rigidez muscular en áreas como las extremidades, el abdomen y el tórax. Si se sospecha HM, es importante evaluar la presencia de esta rigidez muscular, aunque puede ser dificultosa por el empleo de relajantes musculares durante la cirugía⁴.

La fiebre suele ser un signo tardío de HM. Los lugares confiables para medir la temperatura incluyen la arteria pulmonar, el esófago distal, el tímpano, la nasofaringe. Aunque menos precisos, también son útiles la boca, la axila, la vejiga, el recto y la piel en la frente⁴.

Tratamiento y Manejo Clínico del Síndrome de Hipertermia Maligna⁴:

El tratamiento inicial del SHM comprende la interrupción inmediata de los agentes desencadenantes, el enfriamiento activo del paciente y el soporte hemodinámico. Además, la administración de dantroleno sódico, un agente que inhibe la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico, constituye el pilar del tratamiento farmacológico.

Tras un episodio de SHM, es crucial llevar a cabo una evaluación exhaustiva para identificar mutaciones genéticas subyacentes y ofrecer asesoramiento genético a los pacientes y sus familiares. Asimismo, los individuos con historial de SHM deben evitar futuras exposiciones a anestésicos desencadenantes y portar una identificación médica que alerte sobre su riesgo.

Pronóstico⁸:
El pronóstico del Síndrome de Hipertermia Maligna (SHM) puede variar considerablemente dependiendo de varios factores, incluyendo la rapidez con la que se diagnostica y trata, la gravedad de los síntomas, la presencia de condiciones médicas subyacentes y la respuesta individual al tratamiento. En general, cuando el SHM se diagnostica y se trata rápidamente, el pronóstico tiende a ser favorable, con una recuperación completa en muchos casos.

Sin embargo, en situaciones donde el SHM no se reconoce a tiempo o no se trata adecuadamente, las complicaciones pueden ser graves e incluso potencialmente mortales. Estas complicaciones pueden incluir daño cerebral, insuficiencia renal, arritmias cardíacas, rabdomiólisis y fallo multiorgánico. En casos extremadamente graves, el SHM puede ser fatal.

Es importante destacar que la identificación temprana de los factores de riesgo, la conciencia por parte del equipo médico y la implementación de protocolos de tratamiento específicos son cruciales para mejorar el pronóstico y reducir la morbimortalidad asociada con el SHM. Además, la educación de los pacientes y sus familiares sobre la condición, así como la identificación y evitación de desencadenantes conocidos, también pueden desempeñar un papel importante en la prevención de episodios futuros de SHM y en la gestión del pronóstico a largo plazo.

BIBLIOGRAFÍA

1. Denham M, Brown R. Malignant Hyperthermia. Anaesthesia & Intensive Care Medicine. 2017;18(1):29-32.
2. Urwyler A, Deufel T, McCarthy T, West S. Guidelines for molecular genetic detection of susceptibility to malignant hyperthermia. British Journal of Anaesthesia. 2001;86(2):283-7.
3. Robinson RL, Anetseder MJ, Brancadoro V, et al. Recent advances in the diagnosis of malignant hyperthermia susceptibility: How confident can we be of genetic testing? European Journal of Human Genetics. 2003;11(4):342-8.
4. Larach MG, Gronert GA, Allen GC, et al. Clinical presentation, treatment, and complications of malignant hyperthermia in North America from 1987 to 2006. Anesthesia & Analgesia. 2010;110(2):498-507.
5. Hopkins PM. Malignant hyperthermia: pharmacology of triggering. British Journal of Anaesthesia. 2011;107(1):48-56.
6. Brady JE, Sun LS, Rosenberg H, Li G. Prevalence of malignant hyperthermia due to anesthesia in New York State, 2001-2005. Anesthesia & Analgesia. 2009;109(4):1162-6.
7. Rosenberg H, Davis M, James D, Pollock N, Stowell K. Malignant hyperthermia. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2007;2(1):21.
8. MacLennan DH, Phillips MS. Malignant hyperthermia. Science. 1992;256(5058):789-94.