Síndrome de Morris diagnosticado en la edad adulta ante amenorrea primaria: caso clínico

AUTORES

1. María Nuria Requeno Jarabo. Médica de Familia. Centro de Salud San José Sur. Zaragoza, Aragón. España.
2. Ruth Santamarta Plaza. Diplomada en Trabajo Social. Trabajadora Social en Salud Aragón. España.
3. Nuria Martínez Artigas. Licenciada en Derecho. Administrativa en Salud Aragón. España.
4. Ana Laura Jiménez Mendizábal. Diplomada en Trabajo Social. Trabajadora Social en Salud Aragón. España.
5. Sofia Cerdán Gómez. Diplomada en Trabajo Social. Trabajadora Social en Salud Aragón. España.
6. María Teresa Poyo Pozo. Graduada en Gestión y Administración Pública. Administrativa en Salud Aragón. España.

RESUMEN

Presentamos un caso sobre el síndrome de Morris o síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA) diagnosticado en la edad adulta ante la presencia de amenorrea primaria, así como su evolución. El SIA es una causa común de trastornos del desarrollo sexual y produce diversos fenotipos.

PALABRAS CLAVE

Síndrome de Morris, síndrome de insensibilidad androgénica (sia), cariotipo, testosterona, receptor de andrógenos, resistencia androgénica.

ABSTRACT

We present a case of Morris syndrome, or androgen insensitivity syndrome (AIS), diagnosed in adulthood in the presence of primary amenorrhea, along with its clinical course. AIS is a common cause of disorders of sexual development and produces diverse phenotypes.

KEY WORDS

Morris syndrome, androgen insensitivity syndrome (AIS), karyotipe, testosterone, androgen receptor, androgen resistance.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Morris o de insensibilidad a los andrógenos (SIA) es una causa común de trastornos del desarrollo sexual y produce diversos fenotipos^1-2. Estos trastornos de la acción de los andrógenos se manifiestan como trastornos 46 XY o diferencias en el desarrollo sexual (DSD). Sin tratamiento o con un manejo inadecuado, el SIA puede causar un grave sufrimiento psicológico en los pacientes durante la pubertad y la edad adulta, así como en sus familias.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Presentamos el caso de una mujer de 44 años, sin hábitos tóxicos, con reacción adversa medicamentosa a amoxicilina, con tratamiento habitual de dexketoprofeno por lumbalgia y omeprazol por reflujo gastroesofágico. No ha tenido nunca menstruación y presenta dolor en fosa ilíaca izquierda de varios meses de evolución. Diagnosticada de síndrome de Morris hace 7 años ante antecedentes de amenorrea primaria, cuando se realizó cariotipo determinando cromosomas XY en el par 23. Tras el diagnóstico se interrumpió el seguimiento debido a la pandemia por Covid-19. Se remite a ginecología para estudio y tratamiento.

En la consulta de ginecología, en la exploración física presenta genitales externos atróficos, vello púbico, labios menores solamente en tercio superior, fisuras a nivel del pliegue labios menores que impresionan de liquen, himen íntegro permeable, vagina de unos 7 cm. Mamas sin alteraciones. En ecografía abdominal en consulta no se visualiza útero. Se observa una vejiga distendida, y por debajo de está, impresiona otra colección líquida mal delimitada. Se le solicita ecografía vía transrectal donde se confirma ausencia de útero, no presentando líquido libre. Se identifican dos formaciones ovaladas sólidas en regiones anexiales de unos 30 mm en lado derecho y 18 mm en lado izquierdo que impresionan de testes intraabdominales. No se llegan a visualizar claramente folículos en su interior. Valores de testosterona normales. En resonancia magnética abdominal se confirma la ausencia de útero. La paciente es operada por vía laparoscópica, realizándose gonadectomía bilateral profiláctica. La evolución de la intervención quirúrgica es buena. En la anatomía patológica, las trompas de Falopio no tienen alteraciones. No hay malignidad en el tejido gonadal.

DISCUSIÓN

El Síndrome de Morris o Síndrome de Insensibilidad Androgénica (SIA)^1,3 es un trastorno del desarrollo sexual (DSD) recesivo ligado al cromosoma X. Está causado por mutaciones en el receptor de andrógenos, cuya gran cantidad y heterogeneidad (mutaciones de sentido erróneo y sin sentido, variantes de empalme, deleciones e inserciones) son responsables del amplio espectro de fenotipos posibles en los pacientes, divididos en SIA parcial (SIAP) y SIA completo (SIAC). Una vez que las investigaciones clínicas y de laboratorio han establecido una hipótesis diagnóstica, es importante identificar el cariotipo del individuo y buscar la mutación en el receptor de andrógenos para diagnosticar con certeza el síndrome.

El espectro fenotípico del SAI depende de la actividad residual del receptor de andrógenos y abarca desde individuos con un fenotipo completamente femenino hasta fenotipo masculino con infertilidad/subvirilización². La resistencia a los andrógenos produce el síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos (SICA), que se caracteriza por una reversión sexual XY con un fenotipo femenino normal, mientras que la diversidad fenotípica es variable con la actividad residual del receptor de andrógenos, lo que conduce al síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos (SIPA). El SIPA representa un desafío importante para el médico a la hora de determinar la identidad de género al nacer el niño.

El síndrome de insensibilidad a los andrógenos se origina por mutaciones con pérdida de función en la secuencia codificante de los receptores de andrógenos (AR). Esta mutación genética ligada al cromosoma X en el gen del receptor de andrógenos provoca la disfunción de dichos receptores y resistencia hormonal. Estas mutaciones conllevan una pérdida de virilización o infertilidad en varones 46XY con testículos funcionales y producción adecuada de testosterona.

La Oficina de Enfermedades Raras (ORD) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) clasifica el síndrome de insensibilidad a los andrógenos y sus subtipos como una «enfermedad rara»², lo que significa que afecta a menos de 20 000 personas en la población de EE. UU. La prevalencia de mujeres con fenotipo 46XY es baja, lo que limita los datos sobre la edad y la presentación clínica al momento del diagnóstico del síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA). Se calcula que la prevalencia del SIA es de 4,1 por cada 100.000 mujeres nacidas vivas².

El SIA es el resultado de una profunda resistencia del receptor de andrógenos a la acción de los andrógenos. La mayoría de las mutaciones que causan la disfunción del receptor de andrógenos se localizan específicamente en el dominio de unión a la hormona². Puede subclasificarse en las siguientes entidades clínicas²: síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos (SICA), síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos (SIPA) y síndrome de insensibilidad leve a los andrógenos (SILA).

El diagnóstico² incluye la evaluación de las características clínicas y bioquímicas, el cariotipo 46 XY y la exclusión de defectos en la síntesis de testosterona. Además, es posible confirmarlo mediante pruebas genéticas. Los estudios sugieren medir los niveles de testosterona, hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) durante el primer año de vida.

Además de las características clínicas, las pruebas bioquímicas pueden no ser suficientes para establecer el diagnóstico². Por lo tanto, los estudios genéticos moleculares se vuelven imprescindibles para su diagnóstico. La confirmación de SICA (el caso de nuestra paciente) es posible con pruebas genéticas en las regiones donde existen mutaciones típicas de pérdida de función en la secuencia codificante del receptor de andrógenos. El gen AR se encuentra en el cromosoma Xq11-12. Codifica una proteína que compone los tres dominios funcionales principales típicos de la superfamilia de receptores nucleares. En pacientes con SIA, la investigación ha descrito grandes alteraciones estructurales junto con más de 1000 mutaciones. El análisis de amplificación de sonda dependiente de ligación múltiple (MLPA) es un estudio disponible para detectar deleciones o duplicaciones de exones o del gen completo. El análisis mutacional puede confirmar el diagnóstico de síndrome de insensibilidad a los andrógenos.

El manejo de este trastorno del desarrollo sexual (DSD)² implica un enfoque holístico se basa en farmacoterapias, cirugía y apoyo psicológico y social de la persona afectada y de su familia, todas ellas deben estar dirigidas a facilitar la vida del paciente, considerando su identidad sexual. Es fundamental abordar los desafíos que se prevén para la familia del bebé que nace con SIA, con el fin de optimizar su bienestar hasta la edad adulta. Dada la irreversibilidad del desarrollo durante la embriogénesis en el SIA, el manejo incluye asesoramiento familiar, la asignación de género apropiada y la mejora del estado funcional con el tiempo, así como la planificación de la gonadectomía para prevenir la tumorigénesis.

El SICA en ocasiones se presenta como un hallazgo incidental de la gónada durante la reparación de una hernia inguinal en la infancia o como amenorrea primaria en mujeres. Se recomienda obtener una biopsia de la gónada durante la reparación de la hernia y reimplantar, ya sea subcutáneamente o dentro del abdomen, mientras se discute con los padres el diagnóstico y los planes de tratamiento futuros².

Los padres pueden optar por la gonadectomía temprana para prevenir la tumorigénesis cuando existe insensibilidad completa a los andrógenos en la infancia y el niño desconoce los aspectos relacionados con el diagnóstico de SICA. En este caso, la inducción de la pubertad puede realizarse posteriormente mediante terapia de reemplazo hormonal con estrógenos. Además, dado que las mujeres con SICA no tienen útero, el riesgo de cáncer inducido por estrógenos es nulo. Alternativamente, la gonadectomía puede retrasarse hasta la edad adulta temprana, en cuyo caso el riesgo de tumor gonadal en la infancia es bajo. Sin embargo, no es necesario inducir la pubertad mediante terapia de reemplazo hormonal con estrógenos. La pubertad se produce de forma espontánea, manifestándose con el desarrollo mamario normal y un estirón de crecimiento en el momento adecuado, sin embargo, no va seguida de la menarquia.

El tratamiento quirúrgico del SICA incluye la dilatación vaginal y, en raras ocasiones, la vaginoplastia para lograr una función sexual normal y el bienestar general.

El diagnóstico diferencial del SICA incluye, entre otros, trastornos de la biosíntesis de andrógenos o disfunción de las células de Leydig, agenesia mülleriana (síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser) o disgenesia gonadal mixta.

El síndrome de insensibilidad a los andrógenos y los individuos con testículos criptorquídicos tienen un mayor riesgo de formación de tumores tumorigénesis. Estos tumores pueden ser tumores de células germinales y gonadoblastomas. Se recomienda encarecidamente a las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos que se sometan a una gonadectomía debido al riesgo de tumores, que podría aumentar sustancialmente en la edad adulta. Los estudios han sugerido un mayor riesgo de tumores, superior al 30%, en la edad adulta si no se realiza una gonadectomía.

CONCLUSIONES

El diagnóstico del síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA) tiene un impacto negativo tremendo en los pacientes y sus familias. Es fundamental adoptar un enfoque interdisciplinario en el tratamiento de pacientes con SIA. Este enfoque requiere la intervención de un equipo multidisciplinario de profesionales de la salud, que incluya endocrinólogos (pediátricos o de adultos), urólogos, ginecólogos, médicos de atención primaria, psicólogos clínicos, neonatólogos, genetistas clínicos, especialistas en ética médica, enfermeros especializados y servicios sociales. Este enfoque interdisciplinario facilita un manejo adecuado y sensible de la afección y prepara al niño y a su familia para afrontar los desafíos, con el apoyo adicional de grupos de defensa de los pacientes.

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