Síndrome del X frágil. Bases moleculares, manifestaciones clínicas y consejo genético.

AUTORES

1. Carlos Galindo Lalana. Graduado en Biotecnología. Universidad de Zaragoza.
2. Elena Galindo Lalana. MIR Pediatría Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa” Zaragoza.
3. Diego Calvo Tesán. Grado en Historia. Universidad de Zaragoza.
4. María Pilar Lalana Josa. Pediatra. Centro de Salud “San José Centro”. Zaragoza.

RESUMEN

El síndrome X frágil es la condición monogenética que produce más casos de autismo y de discapacidad intelectual. La repetición de tripletes CGG (> 200) y su metilación conllevan el silenciamiento del gen FMR1. La proteína FMRP (producto del gen FMR1) interacciona con los ribosomas, controlando la traducción de mensajeros específicos y su pérdida produce alteraciones de la conectividad sináptica. La estrategia más utilizada actualmente para el diagnóstico es la prueba de PCR. Cuando se encuentra a un individuo portador se requiere estudio familiar para detectar otros posibles portadores.

PALABRAS CLAVE

Síndrome X frágil, consejo genético, retraso mental.

ABSTRACT

Fragile X syndrome is the monogenetic condition that produces more cases of autism and intellectual disability. The repetition of CGG triplets (> 200) and their methylation entail the silencing of the FMR1 gene. The FMRP protein (product of the FMR1 gene) interacts with ribosomes by controlling the translation of specific messengers, and its loss causes alterations in synaptic connectivity. Screening for fragile X syndrome is performed by polymerase chain reaction (PCR).

KEY WORDS

Fragile X syndrome, genetic counseling, mental retardation.

DESARROLLO DEL TEMA

El síndrome X frágil es el síndrome monogenético más frecuente que provoca retraso mental hereditario y es habitual que conlleve rasgos compatibles con trastorno del espectro autista. Fue descrito por primera vez por Martin y Bell en 1943¹. Afecta a aproximadamente 1 entre 4000 hombres (penetrancia del 80%) y 1 entre 8000 mujeres (penetrancia del 30%)².

BASES MOLECULARES DEL PROBLEMA:

El problema reside en el cromosoma X, en su gen FMR1, ubicado en Xq27.3, tiene 17 exones que abarcan 39 kb de ADN genómico. Codifica una proteína de unión a ARN denominada FMRP. En la región 5´UTR del gen FMR1 se encuentra una serie variable de repeticiones del codón CGG. En individuos sanos, el rango normal de repeticiones del codón CGG varía entre 6 y 44, siendo el alelo más común aquel con 30 repeticiones³. No se ha llegado a un consenso para individuos que sobrepasan el límite ligeramente. Ciertos estudios clasifican a aquellos entre 44 y 54 como intermedios pues el paso de premutación a mutación en la siguiente generación se ha llegado a dar en tamaños de 59 repeticiones⁴. En aquellos individuos donde la secuencia se ve masivamente expandida, con más de 200 repeticiones, se considera que tienen mutación total del gen. Los individuos que se sitúan en un número intermedio de repeticiones entre 55 y 200 se considera que tienen premutación⁵.

De todas formas, no afecta sólo el número de tripletes CGG sino también se han determinado ciertos tripletes AGG interrumpiendo la secuencia, que parecen jugar un papel crucial aportando estabilidad. En individuos con pre-mutaciones se ha observado que estos tripletes no están presentes o hay como mucho uno de ellos, aumentando la inestabilidad y por ello la probabilidad de mutación en la próxima generación⁶.

En las mutaciones totales la repetición de CGG está masivamente expandida e hipermetilada, lo que resulta en el silenciamiento del gen FMR1 y por tanto la ausencia de FMRP. De todas formas, existen casos de pacientes con mutación total no hipermetilada o parcialmente hipermetilada, lo cual lleva a pensar que la hipermetilación y la expansión de tripletes son eventos separados con una todavía no muy clara asociación⁴. Ambos se estima que afectan a la cantidad de FMRP producida, esencial para el desarrollo cognitivo.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

La característica clínica fundamental es el retraso mental, que en los varones afectados es moderado, mientras que en las mujeres es leve. Durante los primeros años de vida, una de las primeras señales sería el retraso en la aparición del lenguaje, con posible retraso motor y conductas autistas así como comportamiento hiperactivo, déficit de atención o escaso contacto visual.

Las características fenotípicas no son muy aparentes. Pueden padecer determinados rasgos físicos característicos como cara alargada, macrocefalia, mentón prominente, orejas grandes, aunque pueden pasar completamente desapercibidos. Algunas de las características se acentúan con el tiempo, en varones se observa macroorquidismo sobre todo en la adolescencia.

La proteína FMR también interviene en la formación del tejido conectivo. Esto implica también la aparición de otros rasgos clínicos asociados a las deficiencias de dicho tejido tales como hipotonía muscular, hiperelasticidad articular, pies planos-valgos, estrabismo, paladar ojival, otitis de repetición, alteraciones en la dentición, dilatación de la arteria aorta o prolapso de la válvula mitral. Puede aparecer también hipotonía generalizada, sobrepeso u obesidad y epilepsia^7,8.

Recientemente se han descrito dos manifestaciones clínicas en personas con premutaciones. Por un lado, mujeres menores de 40 años con insuficiencia ovárica primaria en las que los ovarios dejan de funcionar, desarrollando una amenorrea, con bajos niveles de hormonas sexuales y altos niveles de gonadotropinas. El riesgo de padecerlo se encuentra con un número de repeticiones de triplete entre 50-100 aproximadamente^9,10. Estas manifestaciones llegan a aparecer hasta en el 20% de las mujeres con premutaciones para el X frágil. Por otro lado, un síndrome de temblor-ataxia asociado al X frágil y que afecta principalmente a varones de más de 50 años, suponiéndoles temblor intencional, ataxia, parkinsonismo, demencia, atrofia cerebelar generalizada e impotencia. Igual que en mujeres, hasta el 20% de los varones con premutaciones presentan este cuadro clínico^11,12.

Se atribuye al aumento de mRNA en portadores de pre-mutaciones, que podría tener un efecto tóxico al introducirse en los núcleos de neuronas cerebrales (tabla 1).

CONSEJO GENÉTICO:

El diagnóstico de este síndrome debe considerarse en todo varón con retraso mental moderado de causa no aclarada, especialmente si presenta rasgos físicos compatibles. De la misma manera en toda mujer con retraso mental leve.

La estrategia más utilizada actualmente para el diagnóstico es la prueba de PCR con cebadores marcados con fluoróforos para determinar el número de repeticiones. Permite realizar un cribado de los individuos con retraso mental y descartar el Síndrome del X frágil. Por su parte la técnica de Southern Blot permite cuantificar el número exacto de repeticiones presentes en un paciente y el estado de metilación. Con esta técnica podemos identificar individuos normales (6-55 repeticiones), premutados (portadores, 55-200 repeticiones) y con mutación completa (>200 repeticiones)¹³.

Las madres de un hijo o hija con mutación completa son portadoras obligadas de una premutación y, por lo tanto, existe posibilidad de recurrencia. Esta posibilidad será tanto mayor cuanto mayor sea el número de recurrencias. A partir de 100 recurrencias la probabilidad de tener un hijo varón con el síndrome es del 50% (que es la probabilidad de transmitir uno u otro de los cromosomas X) y de un 25% si se trata de una hija. Tanto ellas como sus familiares tienen un mayor riesgo de tener descendientes con Síndrome de X frágil y deben ser informados al respecto. El estudio molecular les otorgará la posibilidad de determinar el estado de portador/a (número de repeticiones) y su correspondiente riesgo de recurrencia (tabla 2). El diagnóstico prenatal es posible gracias al estudio del ADN fetal en células obtenidas por amniocentesis o por biopsia de vellosidades coriales¹⁴.

A los varones con mutación parcial, se les considera “varones transmisores normales”, sus hijas heredarán la condición de portadoras (no afectadas) y los hijos serán sanos. De estas hijas, ninguna presentará retraso mental, sin embargo, todos los nietos y nietas de estos varones con mutación parcial tendrán riesgo de padecer el síndrome. Además, en estos individuos existe la posibilidad de padecer síndrome de temblor-ataxia al sobrepasar los 50 años⁸.

Cuando es una mujer la portadora de la mutación parcial, debido a la inestabilidad, existe el riesgo de expandirse a una mutación completa. Este riesgo de transmisión depende en gran medida del tamaño de la premutación materna y es superior al 98% para los alelos con> 100 repeticiones.

Cuando el rango de la premutación se encuentra entre 45 y 54 CGG pueden mostrar cierta inestabilidad, incluida la expansión a una mutación completa en dos generaciones, aunque no se ha observado que se expandan a mutaciones completas en una sola generación.

Los varones con MC, con una metilación del 100%, presentan un retraso mental grave y generalmente no se reproducen. En el caso de las mujeres, tengan o no manifestaciones clínicas, tienen un riesgo del 50% de transmitir su mutación completa en cada embarazo. Los hijos varones que hereden la MC tendrán retraso mental, mientras que en las hijas el riesgo de RM es del 50%.

CONCLUSIONES

Conocer la existencia del síndrome permitirá su diagnóstico en niños que presenten retraso mental y rasgos compatibles. Su confirmación mediante estudio genético permitirá orientar a las familias respecto a sus futuros descendientes.

BIBLIOGRAFÍA

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ANEXOS

Tabla 1: Diferentes posibilidades para gen FMR1.

Tabla 2: Riesgo de recurrencia en mujeres portadoras según el tamaño de la premutación.