Toxicidades específicas asociadas a los anticuerpos biespecíficos en neoplasias hematológicas

AUTORES

1. Elena Herranz Bayo. Servicio de Farmacia Hospitalaria, Hospital Universitario San Jorge, Huesca, España.
2. Esteban Estupiñán Valido. Servicio de Medicina Preventiva, Hospital de Barbastro, Barbastro, España.
3. Amaya Medrano Pardo. Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
4. Juan José Perales Afán. Servicio de Análisis Clínicos, Hospital de Barbastro, Barbastro, España.
5. Irene Aguilo Lafarga. Servicio de Farmacia Hospitalaria, Hospital Universitario San Jorge, Huesca, España.

RESUMEN

Los anticuerpos biespecíficos (BiAbs) representan una estrategia terapéutica innovadora en el tratamiento de diversas neoplasias hematológicas, al facilitar una activación dirigida del sistema inmunitario a través del reclutamiento de linfocitos T frente a las células tumorales. Sin embargo, este potente mecanismo de acción se asocia con un perfil de toxicidad característico, destacando el síndrome de liberación de citocinas (SLC) y la neurotoxicidad. El reconocimiento precoz de estas toxicidades, junto con la implementación de estrategias adecuadas de prevención, monitorización y manejo, resulta fundamental para minimizar la morbilidad asociada y optimizar el beneficio terapéutico de los BiAbs. En esta revisión se analizan las principales toxicidades específicas relacionadas con su mecanismo inmunológico.

PALABRAS CLAVE

Anticuerpos biespecíficos, síndrome de liberación de citocinas, neurotoxicidad, hipogammaglobulinemia.

ABSTRACT 

Bispecific antibodies (BiAbs) represent an innovative therapeutic strategy for the treatment of various hematologic malignancies, facilitating targeted activation of the immune system through the recruitment of T lymphocytes against tumour cells.cHowever, this potent mechanism of action is associated with a characteristic toxicity profile, notably cytokine release syndrome (CRS) and neurotoxicity. Early recognition of these toxicities, together with the implementation of appropriate prevention, monitoring, and management strategies, is essential to minimize associated morbidity and optimize the therapeutic benefit of BiAbs. This review examines the main immune mechanism–related toxicities associated with bispecific antibody therapy.

KEY WORDS

Bispecific antibodies, cytokine release syndrome, neurotoxicity, hypogammaglobulinemia.

DESARROLLO DEL TEMA

Los anticuerpos biespecíficos (BiAbs) son proteínas diseñadas para reconocer y unirse de forma simultánea a dos antígenos diferentes o a dos epítopos de un mismo antígeno. En el primer caso, esta capacidad permite aproximar de manera selectiva células inmunes —habitualmente linfocitos T— a las células tumorales, facilitando su activación, en el segundo, posibilita interferir de forma simultánea dos vías de señalización clave, contribuyendo en ambos casos a una mayor eficacia antitumoral¹.

Los BiAbs se emplean fundamentalmente en el tratamiento de neoplasias hematológicas. Entre ellos se incluyen diversos fármacos que comparten como diana común el CD3 de los linfocitos T: el anti-CD19×CD3 (blinatumomab), indicado en la leucemia linfoblástica aguda B, los anti-CD20×CD3 (mosunetuzumab, epcoritamab, glofitamab y odronextamab), utilizados en linfomas no Hodgkin de estirpe B, y los BiAbs empleados en mieloma múltiple, que incluyen los anti-BCMA×CD3 (teclistamab y elranatamab) y el anti-GPRC5D×CD3 (talquetamab)¹.

Este avance terapéutico se asocia tanto a efectos adversos comunes a otros tratamientos antineoplásicos —como citopenias, alteraciones gastrointestinales, elevación de enzimas hepáticas o síndrome de lisis tumoral— como a un perfil de toxicidad distintivo, relacionado con la intensa activación inmunológica inducida por los BiAbs. Entre estas toxicidades específicas destacan los fenómenos inflamatorios sistémicos y neurológicos, como el síndrome de liberación de citocinas (SLC) y la neurotoxicidad/síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS), así como la alteración de la inmunidad humoral, que se manifiesta en forma de hipogammaglobulinemia^1,2.

En este contexto, el conocimiento y la adecuada implementación de estrategias de prevención, monitorización y manejo resultan esenciales para reducir las complicaciones asociadas y optimizar el uso de los BiAbs en la práctica clínica.

SÍNDROME DE LIBERACIÓN DE CITOCINAS Y NEUROTOXICIDAD:

Ambas toxicidades comparten un mecanismo fisiopatológico común, basado en una activación inmunitaria desmesurada. Esta activación conduce a una liberación masiva de citocinas proinflamatorias, conocida como tormenta de citocinas, en la que participan fundamentalmente el interferón gamma (IFN-γ), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina 6 (IL-6), dando lugar a una respuesta inflamatoria sistémica. En el caso de la neurotoxicidad, aunque su fisiopatología no está completamente esclarecida, se postula que este mismo entorno hiperinflamatorio induce una activación endotelial que produce la disrupción de la barrera hematoencefálica, permitiendo el paso de citocinas circulantes al sistema nervioso central y desencadenando una respuesta inflamatoria local, responsable de las manifestaciones neurológicas características³.

En cuanto a su frecuencia, la revisión sistemática de ensayos clínicos con BiAbs en mieloma múltiple realizada por Khanam et al.,⁴ muestra una incidencia de SLC variable, entre el 17 % y el 82 %, mientras que la incidencia de la neurotoxicidad/ICANS es menor, oscilando entre el 0 % y el 9 %.

Síndrome de liberación de citocinas:

Clínicamente, el SLC se manifiesta principalmente con fiebre, escalofríos y erupción cutánea, pudiendo progresar, en los casos más graves, a hipotensión, hipoxia y disfunción orgánica. Suele presentarse durante las fases iniciales de escalado de dosis, siendo infrecuente su aparición con las dosis completas administradas posteriormente. A pesar de su alta incidencia, cabe destacar que la mayoría de los casos son de carácter leve (grados 1-2)^2,3.

Para su evaluación y clasificación, la Sociedad Americana de Trasplante y Terapia Celular (ASTCT) ha propuesto un sistema de graduación consensuado que estratifica el SLC según su gravedad en los siguientes grados⁵:

• Grado 1: Fiebre (≥38°C) con o sin síntomas constitucionales.
• Grado 2: Fiebre (≥38°C) asociada a hipotensión que no requiere vasopresores y/o hipoxia que se maneja con oxigenoterapia de bajo flujo.
• Grado 3: Fiebre (≥38°C) asociada a hipotensión que requiere un vasopresor y/o hipoxia que precisa oxigenoterapia de alto flujo, mascarilla facial o mascarilla Venturi.
• Grado 4: Fiebre (≥38°C) asociada a hipotensión que requiere múltiples vasopresores y/o soporte respiratorio con presión positiva o ventilación mecánica invasiva.

En base a esta clasificación, el manejo terapéutico del SLC se fundamenta en la combinación de medidas de soporte y tratamiento inmunosupresor, ajustados a la intensidad del cuadro clínico.

En los casos leves (grado 1), el manejo inicial se limita a medidas de soporte, antipiréticos y vigilancia estrecha. En caso de fiebre persistente o recurrencia precoz (<6-8h), debe valorarse la adición de dexametasona 10 mg cada 24 horas. Si, tras 48 horas, los síntomas persisten a pesar del uso de antipiréticos y corticoides, se recomienda la administración de un inhibidor del receptor de la IL-6, concretamente el anticuerpo monoclonal (AcMo) tocilizumab, a dosis de 8 mg/kg vía intravenosa (IV), con una dosis máxima de 800 mg. Ante un SLC de grado 2, el manejo inicial incluye medidas de soporte, antipiréticos y dexametasona 10 mg cada 12 horas. En ausencia de mejoría clínica tras 4-6 horas desde el inicio de los corticoides, se recomienda administrar tocilizumab (8 mg/kg). En caso de respuesta clínica insuficiente, puede considerarse una segunda dosis de tocilizumab tras 8 horas, con un máximo de tres dosis en 24 horas, no obstante, no se recomienda más de dos administraciones por episodio de SLC ni más de tres en un periodo de seis semanas^2,3.

En los cuadros más graves (grados 3 y 4), se requiere un manejo intensivo que incluya soporte hemodinámico con vasopresores, junto con la administración de tocilizumab y corticoides a dosis elevadas, recomendándole dexametasona 10-20 mg cada 6 horas².

En pacientes con SLC refractario a tocilizumab, existe experiencia clínica retrospectiva con el uso de otros agentes inmunosupresores fuera de ficha técnica, entre los que se incluyen anakinra, un inhibidor de la interleucina-1 (IL-1), y siltuximab, un AcMo dirigido frente a la IL-6^2,3,6. Siltuximab se administra como dosis única de 11 mg/kg por vía IV. En cuanto a anakinra, en el ensayo clínico fase 1b/2 CARTITUDE-1⁷, 18 pacientes que desarrollaron SLC refractario a tocilizumab recibieron anakinra a dosis de 100-200 mg cada 8-12 horas, con una mediana de duración del tratamiento de 2,5 días.

La prevención del SLC constituye un pilar fundamental en el tratamiento con BiAbs. Para ello, se emplean dos estrategias principales. La primera es la premedicación, que incluye la combinación de antipiréticos, antihistamínicos y glucocorticoides IV. Entre estos, dexametasona parece asociarse a una menor frecuencia de SLC en comparación con otros corticosteroides^2,8. De forma general, y en ausencia de episodios de SLC, la premedicación con corticosteroides puede suspenderse tras completar el segundo ciclo de tratamiento².

La segunda estrategia consiste en iniciar el tratamiento mediante un aumento progresivo de la dosis, lo que favorece una activación inmunitaria gradual y reduce el riesgo de SLC. Durante este periodo de mayor riesgo, se recomienda realizar una monitorización estrecha (en el ámbito ambulatorio u hospitalario)². En el caso de glofitamab, esta estrategia se complementa con la administración de una dosis única del anti-CD20 obinutuzumab siete días antes de iniciar el BiAb, con el objetivo de reducir la carga de linfocitos B circulantes⁹.

El uso profiláctico de tocilizumab se ha planteado como una estrategia para disminuir la incidencia y gravedad del SLC. Aunque algunos datos sugieren un posible beneficio, la evidencia es limitada y procedente de estudios de pequeño tamaño muestral, por lo que, en la actualidad, no se recomienda su uso de forma sistemática, siendo necesario disponer de datos más robustos que definan su papel preventivo³.

Neurotoxicidad:

La toxicidad neurológica asociada al tratamiento con BiAbs se manifiesta con mayor frecuencia como cefalea y mareo. De forma ocasional, pueden aparecer síntomas similares a los de ICANS, que generalmente son leves e incluyen delirio, disgrafía, temblor, letargo, dificultad para la concentración, agitación y confusión. No obstante, también se han descrito manifestaciones neurológicas más graves, como obnubilación, edema cerebral y convulsiones^2,6.

Al igual que para el SLC, la ASTCT ha establecido una clasificación consensuada para el ICANS basada, entre otros parámetros, en la puntuación ICE (Immune Effector Cell–Associated Encephalopathy), que evalúa de forma estructurada el estado neurológico⁵:

• Grado 1: ICE 7-9 y/o, nivel de consciencia deprimido, pero se despierta espontáneamente.
• Grado 2: ICE 3-6 y/o somnolencia leve, pero se despierta con la voz.
• Grado 3: ICE 0-2 y/o nivel de conciencia deprimido que despierta únicamente ante estímulos táctiles, y/o convulsiones clínicas focales o generalizadas de resolución rápida, y/o edema focal o localizado en las pruebas de neuroimagen.
• Grado 4: ICE 0 e imposibilidad para realizar la evaluación, y/o estupor o coma, y/o convulsiones prolongadas potencialmente mortales (> 5 minutos) o convulsiones repetitivas sin retorno al estado basal, y/o déficit motor focal profundo, y/o edema cerebral difuso en las neuroimágenes.

El ICANS suele estar precedido por un SLC, por lo que su control precoz y eficaz resulta clave en la prevención. En cuanto al manejo terapéutico, los glucocorticoides constituyen el pilar fundamental. En los grados 1-2 suele ser suficiente la administración de dexametasona IV a dosis de 10 mg cada 12-24 horas, mientras que en los grados 3-4 es necesario intensificar el tratamiento con dexametasona IV 10 mg cada 6 horas, asociando tratamiento antiepiléptico en caso de convulsiones. Si la sintomatología persiste tras 24 horas, debe valorarse el uso de metilprednisolona IV a dosis de 1 g cada 24 horas durante 3 días. Adicionalmente, puede considerarse el uso de otros agentes, como anakinra^2,3. Por el contrario, el bloqueo de la vía de la IL-6 con tocilizumab no ha demostrado eficacia en el tratamiento del ICANS, si bien su uso está indicado cuando existe SLC concomitante^3,10.

HIPOGAMMAGLOBULINEMIA:

Entre las toxicidades inmunológicas asociadas a los BiAbs, la hipogammaglobulinemia (IgG < 500 mg/dL) constituye una complicación característica, asociada a un mayor riesgo de infecciones. Adicionalmente, la toxicidad hematológica, caracterizada por una elevada incidencia de citopenias, especialmente neutropenia y anemia, contribuye a incrementar la susceptibilidad a las infecciones.

Según describen Mohan et al.,¹¹ esta complicación es difícil de evitar, ya que antígenos como BCMA y GPRC5D se expresan ampliamente en las células plasmáticas normales y, en el caso de BCMA, su papel esencial en la supervivencia de las células plasmáticas de larga duración justifica la profunda aplasia observada con las terapias dirigidas frente a esta diana. En este sentido, en el ensayo clínico fase I de teclistamab (BiAbs dirigido contra BCMA), el 74,5 % de los pacientes desarrollaron hipogammaglobulinemia¹².

En cuanto a su manejo terapéutico, se recomienda la terapia de reemplazo con inmunoglobulinas IV, a dosis de 0,5 g/kg cada 4 semanas durante la duración del tratamiento con BiAbs. No obstante, podría interrumpirse en caso de alcanzarse una recuperación mantenida de los niveles de IgG (> 400 mg/dL)¹¹.

Como conclusión, los BiAbs han supuesto un avance significativo en el tratamiento de diversas neoplasias hematológicas. No obstante, este beneficio clínico se acompaña de un perfil de toxicidad específico, relacionado con su potente mecanismo de acción inmunológico. La complejidad de estas terapias y la necesidad de un abordaje especializado condicionan su implementación y pueden suponer una carga asistencial y económica. En este contexto, la optimización de las estrategias de prevención, monitorización y abordaje de las toxicidades resulta esencial para maximizar el beneficio terapéutico de los BiAbs y favorecer su integración segura en la práctica clínica.

BIBLIOGRAFÍA

1. De Assis LH, Fassi DE, Hutchings M. Bispecific antibody therapies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2023 Dec 8,2023(1):216-222. doi: 10.1182/hematology.2023000508.
2. Crombie JL, Graff T, Falchi L, Karimi YH, Bannerji R, Nastoupil L, et al. Consensus recommendations on the management of toxicity associated with CD3×CD20 bispecific antibody therapy. Blood. 2024,143(16):1565–1575. doi:10.1182/blood.2023022432
3. Markouli M, Ullah F, Unlu S, Omar N, Lopetegui-Lia N, Duco M, et al. Toxicity Profile of Chimeric Antigen Receptor T-Cell and Bispecific Antibody Therapies in Multiple Myeloma: Pathogenesis, Prevention and Management. Curr Oncol. 2023 Jul 1,30(7):6330-6352. doi: 10.3390/curroncol30070467
4. Khanam R, Ashruf OS, Waqar SHB, Shah Z, Batool S, Mehreen R, et al. The Role of Bispecific Antibodies in Relapsed Refractory Multiple Myeloma: A Systematic Review. Antibodies (Basel). 2023 May 29,12(2):38. doi: 10.3390/antib12020038
5. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, Ghobadi A, Turtle CJ, Brudno JN, et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Apr,25(4):625-638. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.12.758
6. Liang EC, Sidana S. Managing side effects: guidance for use of immunotherapies in multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2023 Dec 8,2023(1):348-356. doi: 10.1182/hematology.2023000435
7. Wong AW, Richard S, Lin Y, Madduri D, Jackson CC, Zudaire E, et al. Anakinra targeting cytokine release syndrome associated with chimeric antigen receptor T-cell therapies. Blood. 2021,138(Suppl 1):2812. doi:10.1182/blood-2021-150592
8. Falchi L, Hutchings M, Carlo-Stella C, Morschhauser F, Dickinson M, Cartron G, et al. Dexamethasone is associated with reduced frequency and intensity of cytokine release syndrome compared with alternative corticosteroid regimens as premedication for glofitamab in patients with relapsed/refractory large B-cell lymphoma. Haematologica. 2025 Apr 1,110(4):999-1004. doi: 10.3324/haematol.2024.286257
9. Ficha técnica glofitamab. Agencia Española del Medicamento y Productos sanitarios (AEMPS).
10. Schmidts A, Wehrli M, Maus MV. Toward Better Understanding and Management of CAR-T Cell-Associated Toxicity. Annu Rev Med. 2021 Jan 27,72:365-382. doi: 10.1146/annurev-med-061119-015600
11. Mohan M, Chakraborty R, Bal S, Nellore A, Baljevic M, D’Souza A, et al. Recommendations on prevention of infections during chimeric antigen receptor T-cell and bispecific antibody therapy in multiple myeloma. Br J Haematol. 2023 Dec,203(5):736-746. doi: 10.1111/bjh.18909
12. Moreau P, Garfall AL, van de Donk NWCJ, Nahi H, San-Miguel JF, Oriol A, et al. Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2022 Aug 11,387(6):495-505. doi: 10.1056/NEJMoa2203478