Trombosis venosa profunda de aparición tardía en una paciente en tratamiento con tamoxifeno. Estado de la cuestión e implicaciones terapéuticas

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2025.53.48.002

AUTORES

1. José Juan Illarramendi Mañas. Facultativo Especialista de Área. Oncología Médica. Hospital Universitario de Navarra. Pamplona. España.
2. Miguel Angel Sanz de Pablo. Facultativo Especialista de Área. Cirugía General. Hospital Universitario de Navarra. Pamplona. España.
3. Jorge Illarramendi Esteban. Chef de Clinique. Service d´Hématologie et Thérapie Cellulaire. Hôpital Haut-Leveque. Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Bordeaux. Pessac, Francia.

RESUMEN

El antiestrógeno tamoxifeno (TMX) es un fármaco utilizado principalmente en el tratamiento hormonoterápico del cáncer de mama (CM). El incremento en la incidencia de eventos tromboembólicos venosos (ETEV) es uno de los riesgos más conocidos del TMX. Habitualmente el TMX se pauta para un período de 5 años en pacientes operadas de CM. Presentamos un caso de ETV de aparición muy tardía, casi al final del tratamiento previsto con TMX. Revisamos la experiencia publicada sobre el tema, que apunta a un mayor riesgo de ETEV durante los primeros años del tratamiento con TMX, aunque los estudios no son homogéneos, y plantean diferencias metodológicas. En las pacientes con ETEV tardías durante el tratamiento con TMX se debe de considerar de forma específica la conveniencia de continuar o no con el fármaco, su potencial sustitución por otros compuestos hormonoterápicos, y los riesgos/beneficios de su uso en combinación a la terapia anticoagulante a corto y medio plazo. Esto tiene especial importancia en relación al uso más generalizado de la última generación de terapias antitrombóticas, como los anticoagulantes orales de acción directa.

PALABRAS CLAVE

Tamoxifeno, tromboembolia, trombosis, embolia pulmonar, anticoagulantes.

ABSTRACT

The antiestrogen tamoxifen (TMX) is mainly used as hormone therapy in breast cancer (BC). An increase in the incidence of venous thromboembolic events (VTE) is among the most recognized risks of the therapy with this drug. TMX is usually prescribed for 5 years in surgically treated BC patients. We present a case of a VTE appearing close to the end of the scheduled time of therapy with TMX. A review of the published experience on this topic points to a predominant risk of VTE during the first years of TMX, although the studies are not homogeneous and are flawed with some methodological differences. In the case of a late-appearing VTE on TMX we must consider the convenience of stopping this drug, the potential substitution to other hormone therapies, and the benefits and risks of the combination of TMX with anticoagulant therapies for short or medium periods of time. This is especially relevant in relation to the most common use of last-generation antithrombotic therapies, as the direct action oral anticoagulants.

KEY WORDS

Tamoxifen, thromboembolism, thrombosis, pulmonary embolism, anticoagulants.

INTRODUCCIÓN

El riesgo de aparición de eventos tromboembólicos venosos (ETEV) se incrementa significativamente en las pacientes en tratamiento con tamoxifeno (TMX) tal y como se hizo evidente en los ensayos iniciales realizados con esté fármaco para el tratamiento antiestrogénico del cáncer de mama y quedó recogido en un primer meta-análisis sobre ello¹. El TMX ha quedado incorporado como factor independiente en escalas de riesgo tromboembólico en pacientes oncológicos². Se ha comprobado en amplios estudios poblacionales la existencia de un acúmulo de casos de ETEV especialmente durante el inicio del tratamiento con TMX³, por lo que los eventos de aparición tardía se consideran infrecuentes, y pueden conducir a estrategias de estudio y manejo diferentes.

Presentamos un caso de trombosis venosa profunda (TVP) como ETEV que fue diagnosticado en una paciente que se acercaba a los 5 años seguidos de tratamiento con TMX como hormonoterapia complementaria tras la cirugía de un cáncer de mama (CM).

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Paciente de 53 años que acude por edema en extremidad inferior. Previamente había sido tratada mediante resección segmentaria con estudio de ganglio centinela por una tumoración en el cuadrante superoexterno de la mama izquierda. La anatomía patológica fue de carcinoma ductal infiltrante grado 1. Tamaño de 1,7 centímetros.Receptores hormonales positivos. Ausencia de sobrexpresión del receptor Her2/neu. Expresión de Ki-67 baja. La paciente recibió radioterapia y comenzó hormonoterapia con TMX, que había continuado de forma ininterrumpida desde hacía 54 meses, y que estaba previsto completar a los 60 meses del inicio. No presentaba otros antecedentes personales de interés para este proceso. Como antecedente familiar, historia de ETEV en su madre.

Analítica: Sin alteraciones reseñables.

Ecografía-doppler: Trombosis venosa profunda que afecta al territorio poplíteo de la extremidad inferior izquierda.

Estudio de trombofilia (THROMBO inCode): Portador de una copia del haplotipo A1 del locus ABO. Portador de alelo T del polimorfismo 46C>T del factor 12 (F12), heterocigoto CT.

Evolución: La paciente comenzó tratamiento anticoagulante con enoxaparina (10.000 UI/día, SC), que se cambió posteriormente a apixabán (5 mg/12h). Se suspendió el tratamiento con TMX. La evolución fue favorable, con desaparición del edema y sin complicaciones , aunque en ecografía-doppler 4 meses más tarde persistía trombosis parcial del tronco tibioperoneo. Se mantuvo el tratamiento con apixabán durante 6 meses, dándose posteriormente instrucciones de profilaxis y manejo de potenciales riesgos tromboembólicos. En el seguimiento no se han evidenciado nuevos eventos ni complicaciones tromboembólicas ni del CM 12 meses más tarde.

DISCUSION

Una revisión realizada en el MD Anderson Hospital de Houston sobre la experiencia publicada en relación a ello concluye que la mayor incidencia de ETEV ocurre dentro de los 3-24 meses desde el inicio del tratamiento con TMX, y que el riesgo continúa más allá de los 2 años, aunque en una proporción menor, lo que podría deberse al efecto combinatorio del TMX con otros factores de riesgo⁴. Este efecto dependiente del tiempo de seguimiento se ha comprobado también de forma genérica en algunos estudios poblacionales sobre la ETV en pacientes con CM^5,6, dando pie a una editorial específica sobre ello⁷. Algunos estudios sobre el riesgo de ETEV en CM se han centrado especialmente en el período de 1 año desde el inicio del tratamiento^8,9, o incluso en tiempos de seguimiento más cortos¹⁰.

La duración más habitual del tratamiento con TMX como hormonoterapia adyuvante del CM es de 5 años, y la mayor parte del conocimiento acumulado en relación al efecto del TMX sobre el riesgo de ETEV en pacientes con CM operado o en la prevención del CM se basa en tratamientos programados para 5 años. El estudio más amplio que ha publicado el efecto del tiempo de tratamiento con TMX sobre el riesgo el riesgo de ETEV es el del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) Breast Cancer Prevention Trial (BCPT)¹¹. En este ensayo se aleatorizaron 6.576 pacientes a TMX y 6.599 a placebo. Se detectaron casos de ETEV en 53 pacientes del brazo de TMX. Los autores concluyen que el mayor riesgo de ETEV con TMX se hizo aparente a los 6 meses desde el inicio del tratamiento, y que las curvas incidencia de ETEV no continuaban divergiendo más tras 3 años de seguimiento, sugiriendo que el aumento del riesgo acontecía durante los tres primeros años desde el inicio del tratamiento.

Otro ensayo con gran número de pacientes que ilustra sobre el especial impacto de los dos primeros años de tratamiento con TMX sobre la aparición de ETEV es el ensayo BIG 1-98: En este ensayo la incidencia de ETEV a 5 años fue similar entre los 1.541 pacientes que fueron aleatorizados a recibir 5 años de TMX (4,9%) en comparación a los que recibieron 2 años de TMX seguidos de 3 años de letrozol (4,9%), con lo que se plantea que la continuación del TMX hasta 5 años no aumentaba la incidencia de ETEV en comparación a un fármaco considerado no especialmente trombofílico, como el letrozol¹². Entre los ETEV se incluyeron los considerados como grado 1, que realmente corresponderían a trombosis venosas superficiales, pero, en cualquier caso, el número de ETEV más graves (grados 3 a 5) fue incluso menor en el brazo de 5 años de TMX (28 casos) que en el brazo de TMX seguido de letrozol (40 casos). Sin embargo, otro gran ensayo (Intergroup Exemestane Study) aleatorizó a pacientes que habían recibido 2-3 años de TMX a continuar con TMX hasta 5 años (2.338 pacientes) o a cambiar la hormonoterapia a exemestano (2.330 pacientes). La incidencia de ETEV fue mayor en el brazo que continuó el TMX (54 vs 28 casos), pero con unas cifras de incidencia limitadas¹³. Resultados similares se han descrito en un estudio publicado sobre los datos combinados de los ensayos ABCSG trial 8 y ARNO 95 trial¹⁴ en el que se encontró una mayor incidencia de la combinación de trombosis graves y embolismos graves entre las pacientes que continuaron el TMX durante 3 años tras un tratamiento previo de 2 años (21/1.597 pacientes) en comparación a los que siguieron con 3 años de anastrozol tras 2 años de TMX (5/1.602 pacientes), aunque hay que tener en cuenta que los datos sólo se refieren eventos graves, y el número de eventos es además muy reducido. Resultados similares se han reportado en otro ensayo similar en su planteamiento, con cambio a letrozol o continuación del TMX tras 2 años previos con este fármaco¹⁵.

Tal y como se ha evaluado en un metaanálisis realizado sobre ello¹⁶, el hecho de que la mayor parte de los ETEV aparezcan al principio del tratamiento indica que la estrategia de cambiar el TMX a los dos años no implica que se controle el mayor riesgo de ETEV en estas pacientes, factor potencialmente a considerar, especialmente para las pacientes con mayor riesgo de trombosis. Para una revisión sobre lo publicado en relación a el tiempo de aparición de los ETV en pacientes tratados con TMX hay que hacer varias consideraciones. En primer lugar, no todas las publicaciones sobre ensayos clínicos especifican estos datos. Por otro lado, no es raro que las pacientes con antecedentes de ETEV previa se excluyan de estos ensayos, lo que puede afectar a la extrapolación de los datos a una población en situación de vida real, fuera del ámbito de los ensayos clínicos.

Los datos más importantes aparecen en la tabla 1. En algunas ocasiones no se especifica con exactitud la media ó mediana de tiempo a la aparición de ETEV, pero se puede deducir de los datos presentados. En estos casos se indica orientativamente como <2 ó <3 años, por ejemplo.

El estudio con mayor número de ETEV en pacientes tratadas con TMX en las que se hace referencia all tiempo a la aparición desde el inicio del tratamiento es el realizado sobre la base de datos del Taiwan National Health Insurance Program¹⁷. Se incluyeron 17.874 pacientes tratadas con TMX, de las cuales 10.736 recibieron el fármaco entre 2 y 5 años, y 1.383 durante más de 5 años. Se detectaron 330 casos de TVP y 45 de tromboembolismo pulmonar (TEP). La mediana de tiempo de exposición al TMX, teniendo en cuenta los eventos aparecidos en los primeros 5 años, fue inferior a los 2 años. Los autores consideran que no existía un riesgo mayor de ETEV asociada al TMX en esa población de pacientes asiáticas.

Usando los datos de la misma base de datos se analizaron los 281 pacientes con ETEV en otro estudio, y la media de tiempo de exposición al TMX en estas pacientes fue de 1,85 años¹⁸.

En una investigación prospectiva realizada sobre el plan de salud Kaiser Permanente, de California, se registraron 309 ETEV entre 4.062 pacientes tratadas con TMX, siendo la mediana de tiempo hasta su aparición de 3,61 años¹⁹.

Otra investigación con un número elevado de casos de ETV asociados a TMX es un multicéntrico retrospectivo del Cancer and Leukemia Group B, de Estados Unidos²⁰. En este estudio no se consideraron las flebitis superficiales, pero sí se incluyeron las embolias arteriales y las trombosis asociadas a catéter que condicionaron la retirada del mismo. La mediana de tiempo desde el inicio del TMX a la aparición de la ETV se estimó en 9 meses entre los 124 casos incluidos.

Otro estudio retrospectivo multicéntrico con un número elevado de pacientes es el llevado a cabo por el Danish Breast Cancer Cooperative Group²¹. En este estudio retrospectivo se recogieron 97 casos de ETEV sobre 8232 pacientes tratadas con TMX. 71 de los 97 casos fueron diagnosticados durante los 2 años posteriores a la cirugía, dando por tanto una mediana de tiempo a la aparición inferior a los 2 años. Por otro lado, las curvas de incidencia de ETEV a partir de los dos años se hacían prácticamente paralelas a las de un grupo control, indicando una desaparición del mayor riesgo de ETEV por el tamoxifeno a partir de ese tiempo de seguimiento.

El ensayo clínico con mayor número de pacientes en los que se ha indicado el tiempo de aparición de ETV es el ya citado previamente ensayo BIG1-98. En un análisis detallado del brazo de 5 años de TMX se encontró que 47 pacientes desarrollaron ETEV durante los dos primeros años del tratamiento, en comparación a los 33 pacientes que lo desarrollaron en los siguientes tres años, con lo que la mediana de tiempo a la aparición de ETEV es menor a 2 años²².

En el Italian Randomized Trial of Tamoxifen 1.615 pacientes sobre un conjunto de 2.700 completaron 5 años de TMX para prevención del cáncer de mama, y se compararon con 1.615 pacientes tratadas con placebo. La incidencia del ETEV fue muy baja en el brazo de TMX (41 eventos en 34 pacientes) y además se describe que la mayoría de los eventos fueron flebitis superficiales en las piernas, con sólo 10 casos de TVP y EP, sin ningún caso de fatalidad. La media de tiempo a la aparición del ETEV fue de 18,6 meses en las pacientes tratadas con tamoxifeno²³.

Un estudio de la Universidad de Belgrado recogió 50 casos de ETV, 38 de los cuales aparecieron en el primer año desde el inicio del tratamiento con tamoxifeno²⁴.

Otra investigación de la Marshfield Clinic Research Foundation de Wisconsin analizó 16 casos de ETEV sobre 220 pacientes en tratamiento con TMX, en un proyecto de investigación sobre medicina personalizada²⁵. La mediana de tiempo de exposición al TMX hasta la aparición de dichos eventos fue de 2,61 años.

En un estudio retrospectivo de la Ankara University Medical School se revisó la trombofilia en 6 casos de ETEV sobre 452 pacientes tratadas con TMX adyuvante²⁶. La media de tiempo al ETEV se calcula en 16 meses, y sólo hubo un caso de aparición a los 4 años, que se corresponde además con una mutación en el factor V de Leiden.

Otra perspectiva para analizar el tiempo de aparición de ETEV lo representan los ensayos que han comparado 2 vs 5 años de TMX. En el Italian Multidisciplinary Group for Cancer Evaluation Study of Adjuvant Treatment in Breast Cancer Study 01 se comprobó un aumento en el número de eventos tromboembólicos (22/943) en las pacientes tratadas durante 5 años, en comparación a 10/958 en las tratadas durante 2 años²⁷. Hay que tener en cuenta que este estudio se llevó a cabo entre 1989 y 1996, con unas técnicas de imagen para ETEV mucho más limitadas que las existentes hoy en día.

El predominio de aparición de ETEV al principio del tratamiento con TMX se ha encontrado no sólo para mujeres, sino también en varones tratados de cáncer de mama²⁸.

Desde el punto de vista práctico, y una vez diagnosticado el ETEV, se debe de decidir si se continúa o no el TMX, si se cambia o no a otra hormonoterapia o si se suspende el tratamiento hormonoterápico. Por otra parte, también se debe de decidir si se prescribe anticoagulación, así como la elección de fármaco, pauta y duración más adecuada para el caso.

El estudio más amplio que se ha publicado sobre este tema corresponde al Registro Informatizado de Enfermedad Tromboembólica (RIETE). En este estudio, sobre 265 casos de ETEV durante el tratamiento con TMX, se discontinuó la hormonoterapia en 83 pacientes, y el riesgo de nuevos episodios de ETEV en las pacientes que continuaron la hormonoterapia se circunscribió principalmente a los 3 meses²⁹, período en el que muchas de las pacientes van a estar cubiertas con anticoagulación. Obviamente, la suspensión de la hormonoterapia resulta más sencilla de plantear en pacientes que están cerca de cumplir los 5 años de tratamiento, especialmente si se acompaña además de buenos factores pronósticos, como en nuestro caso.

La aparición de los anticoagulantes de acción directa (ACOD) ha supuesto un gran avance, dada su eficacia y comodidad en su administración y monitorización. Un amplio estudio realizado en Ontario ha demostrado la seguridad de los DOAC en su prescripción conjunta con TMX en un grupo de 1.179 pacientes³⁰. Sin embargo, conviene considerar que la mediana de seguimiento en estas pacientes fue de 166 días, y que los resultados pueden no ser directamente extrapolables a duraciones más largas de tratamiento concurrente, especialmente ante ETEV de aparición más precoz, en los que se puede plantear la continuación del TMX durante un tiempo más prolongado.

CONCLUSIONES

El análisis de la bibliografía publicada sobre el tema apunta a una mayor incidencia de ETEV durante los primeros años del tratamiento adyuvante con TMX, aunque los resultados de los diferentes estudios son en ocasiones dispares y utilizan una metodología algo heterogénea. La aparición de una ETEV durante los últimos meses del tratamiento previsto con TMX implica consideraciones especiales sobre la conveniencia de adelantar la suspensión del fármaco y de la hormonoterapia en general. También plantea el potencial beneficio y seguridad de continuar el TMX en combinación a anticoagulación por un periodo corto de tiempo, hasta la suspensión definitiva del mismo.

NOTAS

La paciente ha dado su autorización oral y escrita para la recogida de los datos y su potencial publicación de forma debidamente anonimizada.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores no declaran conflictos de interés.

BIBLIOGRAFÍA

1. Braithwaite RS, Chlebowski RT, Lau J, George S, Hess R, Col NF. Meta-analysis of vascular and neoplastic events associated with tamoxifen. J Gen Intern Med 2003;18(11):937-947. doi:10.1046/j.1525-1497.2003.20724.x.
2. Gerotziafas GT, Taher A, Abdel-Razeq H, AboElnazar E, Spyropoulos AC, El Shemmari S, et al. A Predictive Score for Thrombosis Associated with Breast, Colorectal, Lung, or Ovarian Cancer: The Prospective COMPASS-Cancer-Associated Thrombosis Study. Oncologist. 2017 Oct; 22(10):1222-1231.
3. Onitilo AA, Doi SA, Engel JM, Glurich I, Johnson J, Berg R. Clustering of venous thrombosis events at the start of tamoxifen therapy in breast cancer: a population-based experience. Thromb Res. 2012 Jul;130(1):27-31. doi: 10.1016/j.thromres.2011.11.025. Epub 2011 Dec 7. PMID: 22154240; PMCID: PMC4154055.
4. Razouki ZA, Ali NT, Nguyen VQ, Escalante CP. Risk factors associated with venous thromboembolism in breast cancer: a narrative review. Support Care Cancer. 2022 Oct;30(10):8589-8597.
5. 5 Brand JS, Hedayati E, Bhoo-Pathy N, Bergh J, Hall P, Humphreys K, Ludvigsson JF, Czene K. Time-dependent risk and predictors of venous thromboembolism in breast cancer patients: A population-based cohort study. Cancer. 2017 Feb 1;123(3):468-475. doi: 10.1002/cncr.30364. Epub 2016 Oct 11. PMID: 27727456.
6. Park JH, Ahn SE, Kwon LM, Ko HH, Kim S, Suh YJ, et al The Risk of Venous Thromboembolism in Korean Patients with Breast Cancer: A Single-Center Experience. Cancers (Basel). 2023 Jun 9;15(12):3124. doi: 10.3390/cancers15123124.
7. Paulus JK, Rosenberg AS. Breast cancer and thrombosis: timing matters. Blood. 2016 Feb 18;127(7):793-4.
8. Chavez-MacGregor M, Zhao H, Kroll M, Fang S, Zhang N, Hortobagyi GN, et al. Risk factors and incidence of thromboembolic events (TEEs) in older men and women with breast cancer. Ann Oncol. 2011;22(11):2394-2402.
9. Albain KS, Barlow WE, Ravdin PM, Farrar WB, Burton GV, Ketchel SJ, et al. Breast Cancer Intergroup of North America. Adjuvant chemotherapy and timing of tamoxifen in postmenopausal patients with endocrine-responsive, node-positive breast cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2009 Dec 19;374(9707):2055-2063. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61523-3.
10. Walker AJ, West J, Card TR, Crooks C, Kirwan CC, Grainge MJ. When are breast cancer patients at highest risk of venous thromboembolism? A cohort study using English health care data. Blood. 2016 Feb 18;127(7):849-57; quiz 953. doi: 10.1182/blood-2015-01-625582.
11. Abramson N, Costantino JP, Garber JE, Berliner N, Wickerham DL, Wolmark N. Effect of Factor V Leiden and prothrombin G20210–>A mutations on thromboembolic risk in the national surgical adjuvant breast and bowel project breast cancer prevention trial. J Natl Cancer Inst. 2006 Jul 5;98(13):904-10. doi: 10.1093/jnci/djj262.
12. Rabaglio M, Sun Z, Maibach R, Giobbie-Hurder A, Ejlertsen B, Harvey VJ, et al. Cumulative incidence of cardiovascular events under tamoxifen and letrozole alone and in sequence: a report from the BIG 1-98 trial. Breast Cancer Res Treat. 2021 Feb;185(3):697-707.
13. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, Paridaens R, Coleman RE, Jones SE, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years’ tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.
14. Jakesz R, Jonat W, Gnant M, Mittlboeck M, Greil R, Tausch C. Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years’ adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet. 2005 Aug 6-12;366(9484):455-62.
15. Abo-Touk NA, Sakr HA, Abd El-Lattef A. Switching to letrozole versus continued tamoxifen therapy in treatment of postmenopausal women with early breast cancer. J Egypt Natl Canc Inst. 2010 Mar;22(1):79-85.
16. D’Onofrio R, Sperduti I, Piacentini F, Barbolini M, Omarini C, Toss A, et al. Thromboembolism and Adjuvant Endocrine Therapy (AET) in Hormone Receptor-Positive Early Breast Cancer (EBC): Did Treatment Evolution Change Incidence of the Adverse Event? A Meta-Analysis. Clin Breast Cancer. 2023 Dec; 23(8): e534-e541.
17. Chen TW, Chen HM, Lin CH, Huang CS, Cheng AL, Lai MS, et al. No increased venous thromboembolism risk in Asian breast cancer patients receiving adjuvant tamoxifen. Breast Cancer Res Treat. 2014 Nov;148(1):135-42. doi: 10.1007/s10549-014-3140-2.
18. Lin HF, Liao KF, Chang CM, Lin CL, Lai SW, Hsu CY. Correlation of the tamoxifen use with the increased risk of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in elderly women with breast cancer: A case-control study. Medicine (Baltimore). 2018 Dec;97(51):e12842. doi: 10.1097/MD.0000000000012842.
19. Xu X, Chlebowski RT, Shi J, Barac A, Haque R. Aromatase inhibitor and tamoxifen use and the risk of venous thromboembolism in breast cancer survivors. Breast Cancer Res Treat. 2019 Apr;174(3):785-794.
20. Garber JE, Halabi S, Tolaney SM, Kaplan E, Archer L, Atkins JN, et al. Factor V Leiden mutation and thromboembolism risk in women receiving adjuvant tamoxifen for breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2010 Jul 7;102(13): 942-9
21. Hernandez RK, Sørensen HT, Pedersen L, Jacobsen J, Lash TL. Tamoxifen treatment and risk of deep venous thrombosis and pulmonary embolism: a Danish population-based cohort study. Cancer. 2009 Oct 1;115(19):4442-9. doi: 10.1002/cncr.24508. PMID:
22. BIG 1-98 Collaborative Group; Mouridsen H, Giobbie-Hurder A, Goldhirsch A, Thürlimann B, Paridaens R, Smith I, et al. Letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast cancer. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):766-76.
23. Decensi A, Maisonneuve P, Rotmensz N, Bettega D, Costa A, Sacchini V, et al. Effect of tamoxifen on venous thromboembolic events in a breast cancer prevention trial. Circulation. 2005 Feb 8;111(5):650-6.
24. Kovac M, Kovac Z, Tomasevic Z, Vucicevic S, Djordjevic V, Pruner I, et al.. Factor V Leiden mutation and high FVIII are associated with an increased risk of VTE in women with breast cancer during adjuvant tamoxifen – results from a prospective, single center, case control study. Eur J Intern Med. 2015 Jan; 26 (1): 63-7.
25. Onitilo AA, McCarty CA, Wilke RA, Glurich I, Engel JM, Flockhart DA, et al. Estrogen receptor genotype is associated with risk of venous thromboembolism during tamoxifen therapy. Breast Cancer Res Treat. 2009 Jun;115(3):643-50.
26. Eroğlu A, Cam R, Yildiz Z, Akar N. PT G20210A, factors V G1691A and 1299 His-Arg mutations and tamoxifen-associated thromboembolism in patients with breast cancer. Thromb Res. 2003;111(4-5):317-9.
27. Sacco M, Valentini M, Belfiglio M, Pellegrini F, De Berardis G, Franciosi M, et al. Italian Interdisciplinary Group for Cancer Care Evaluation. Randomized trial of 2 versus 5 years of adjuvant tamoxifen for women aged 50 years or older with early breast cancer: Italian Interdisciplinary Group Cancer Evaluation Study of Adjuvant Treatment in Breast Cancer 01. J Clin Oncol. 2003 Jun 15;21(12):2276-81.
28. Eggemann H, Bernreiter AL, Reinisch M, Loibl S, Taran FA, Costa SD, et al. Tamoxifen treatment for male breast cancer and risk of thromboembolism: prospective cohort analysis. Br J Cancer. 2019 Feb ; 120 (3): 301-305.
29. Pérez-Jacoiste Asín MA, Blanco Molina Á, Gómez-Cuervo C, Díaz-Pedroche MDC, Pedrajas JM, López-Núñez JJ, et al; RIETE Investigators. Venous thromboembolism in women with hormone-dependent breast cancer. To continue or discontinue hormonal treatment? Insights from the RIETE registry. Thromb Res. 2024 Sep; 241: 109087. doi: 10.1016/j.thromres.2024.109087.
30. Wang TF, Clarke AE, Awan AA, Tanuseputro P, Carrier M, Sood MM. Hemorrhage Risk Among Patients With Breast Cancer Receiving Concurrent Direct Oral Anticoagulants With Tamoxifen vs Aromatase Inhibitors. JAMA Netw Open. 2022 Jun 1;5(6):e2219128. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.19128.

ANEXO

TABLA 1: Medidas centrales (media/mediana) en tiempo a aparición de ETEV.

ETEV: Enfermedad tromboembólica venosa. NE: No especificado.