Vacunas contra el VIH: resumen histórico y últimos avances

AUTORES

1. Jorge Sánchez Melús. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Urgencias. Hospital Ernest Lluch Martín. Carretera de Sagunto-Burgos Km 254, 50300, Calatayud (Zaragoza).
2. Begoña Soler Lázaro. Enfermera. Centro Asistencial de Calatayud. Carretera de Sagunto-Burgos, s/n, 50300, Calatayud (Zaragoza).
3. Mikel Monteagudo Marugan. Enfermero. Hospital Ernest Lluch Martín. Carretera de Sagunto-Burgos Km 254, 50300, Calatayud (Zaragoza).
4. María García Sabroso. Enfermera. Hospital Ernest Lluch Martín. Carretera de Sagunto-Burgos Km 254, 50300, Calatayud (Zaragoza).
5. Marina García Aivar. Enfermera. Hospital Ernest Lluch Martín. Carretera de Sagunto-Burgos Km 254, 50300, Calatayud (Zaragoza).

RESUMEN

Las vacunas son el arma más efectiva para prevenir y erradicar enfermedades infecciosas. Desde la primera observación del VIH en los años 80, la pandemia por VIH es uno de los mayores retos mundiales después de cuatro décadas de investigación en las que sólo en España ha causado un total de 59.939 fallecidos (1981-2020). Con el transcurso del tiempo y la disponibilidad de distintos mecanismos de acción, existen grandes diferencias entre la primera vacuna con el vector Vaccinia (descubrimiento de anticuerpos neutralizantes, 1985), pasando por la inducción de respuesta citotóxicas (Adenovirus 5) a la combinación de ambas (ensayo actual en fase III Mosaico). El presente artículo realizará una revisión bibliográfica histórica de los principales estudios en vacunas contra el VIH, haciendo especial énfasis en las últimas investigaciones con mayor nivel de evidencia.

PALABRAS CLAVE

Virus de inmunodeficiencia humana, vacuna, inmunología.

ABSTRACT

Vaccines are the most effective weapon to prevent and eradicate infectious diseases. Since the first observation of HIV in the 1980s, the HIV pandemic has been one of the greatest global challenges after four decades of research in which it has caused a total of 59,939 deaths in Spain alone (1981-2020). With the passage of time and the availability of different mechanisms of action, there are great differences between the first vaccine with the Vaccinia vector (discovery of neutralizing antibodies, 1985), passing through the induction of cytotoxic response (Adenovirus 5) to the combination of both. (Current phase III Mosaic trial). This article will carry out a historical bibliographic review of the main studies on HIV vaccines, placing special emphasis on the latest research with the highest level of evidence.

KEY WORDS

Human immunodeficiency virus, vaccine, immunology.

INTRODUCCIÓN

La pandemia por VIH continúa siendo uno de los mayores desafíos desde su descubrimiento a principios de 1980 a pesar de más de 40 años de investigación. En 2020, existían 38 millones de pacientes infectados por VIH pero, afortunadamente, existen tratamientos y profilaxis pre-exposición que han ayudado a convertir a la infección por VIH de mortal a una enfermedad crónica¹. Pero aún con todo, los fármacos son costosos, requieren seguimiento, pueden desarrollar resistencias, etc. Es por ello que una vacuna sigue siendo la pieza clave en el control de esta pandemia, pero ha resultado ser extremadamente difícil: no existe ninguna vacuna aprobada y solo hay actualmente un ensayo clínico prometedor que ha demostrado una eficacia del 31% (Thai trial)².

A raíz de comprender la respuesta inmunológica, una vacuna ideal contra el VIH debería inducir respuesta humoral y celular: los anticuerpos que neutralizan el virus formarían parte de la primera línea de defensa. Si algún virus neutraliza este primer ataque, los linfocitos T citotóxicos CD-8 se convertirían en la segunda línea de defensa. Una de las principales limitaciones en el desarrollo de la vacuna ha sido evitar usar versiones atenuadas vivas o inactivadas del virus, por el peligro de integración del material genético viral en el hospedador.

Si revisamos la literatura, vemos que en 1985 se describieron por primera vez los anticuerpos ampliamente neutralizantes (reconocidos por su acrónimo en inglés bnAb): anticuerpos que pueden neutralizar numerosas cepas diferentes de VIH. Es conocido que la gran mayoría de personas con infección por VIH producen anticuerpos específicos contra el virus como primer mecanismo de defensa que actúan uniéndose a epítopos de glicoproteíans Env del VIH interfiriendo con interacciones con linfocitos CD4 o evitando reordenamientos estructurales necesarios para la fusión de membranas³. Sin embargo, se encuentran con grandes dificultades a la hora de llevar a cabo su función: enorme capacidad del virus de mutar (evadiendo la respuesta inmunológica, bloqueo de proteínas de superficie gp120 mediante glicosilación con cubierta densa de derivados N-glucanos del huésped protegiendo epítopos de proteínas virales que podrían interaccionar con estos anticuerpos⁴, etc.).

Tras esta primera fase de investigación de los bnAb, se reconoció la importancia de los linfocitos citotóxicos T CD8: demostraban una dirección inversamente proporcional entre linfocitos T CD8 y viremia durante la infección aguda ⁵ y el rápido aumento de carga viral tras el agotamiento de células T (aunque como veremos a posteriori los resultados fueron muy distintos entre él experimentación con animales y humanos).

Actualmente, existe especial interés tanto en la combinación de respuestas inmunes como en la tecnología mRNA. Con respecto a esta última, la mayor barrera ha sido la inestabilidad de las moléculas de RNA, activación incontrolable de la inmunidad a través del RNA y dificultades para la fabricación a gran escala ⁶. Veremos así, las distintas tendencias históricas en investigación a lo largo del desarrollo de esta vacuna, avances y limitaciones de los distintos ensayos clínicos.

OBJETIVO

Consideramos necesario actualizar los conocimientos en este tema, teniendo como objetivo este trabajo la revisión bibliográfica histórica de los principales estudios en vacunas contra el VIH, haciendo especial énfasis en las últimas investigaciones con mayor nivel de evidencia (preferiblemente Ensayos Clínicos Aleatorizados), excluyéndose aquellos en los que solamente hay experimentación con animales.

MATERIAL Y MÉTODO

Se llevó a cabo una revisión bibliográfica histórica mediante la búsqueda en las bases de datos Pubmed, Cochrane Library, Embase, Tripdatabase y Clinical Trials de las principales vacunas junto con sus mecanismos de acción hasta llegar a la actualidad, con ensayos clínicos más recientes, así como perspectivas futuras.

Este planteamiento trató de dar respuesta a la pregunta: ¿Cuáles han sido los ensayos clínicos e investigaciones con vacunas contra el VIH con mejores resultados en función a sus distintos mecanismos de acción? Para ello, seguimos inicialmente una estrategia PICO (Población/Intervención/Comparación/Resultado (Tabla I).

Esta sentencia de búsqueda se adaptó a cada base de datos, utilizando los tesauros propios de cada una de ellas (previamente comprobados). Los trabajos incluidos se evaluaron metodológicamente y se comprobó el nivel de evidencia que aportaban para conocer su fortaleza. Por ello, se aplicó la escala CASPe ⁷ para ensayos clínicos y la escala Centre of Evidence-Based Medicine (CEBM) de Oxford⁸ para conocer el nivel de evidencia. Además, se comprobó en la International AIDS Vaccine Initiative (IAVI) que hay un total de 218 Ensayos Clínicos desde 1988, la mayoría de los cuales están categorizados como fase I⁹. Solamente cinco de ellos han conseguido llegar a la fase IIb/III¹⁰. De este total, 140 se han llevado a cabo en Estados Unidos, pero todos los demás se han desarrollado en países en vías de desarrollo (de hecho, Tailandia ha sido el país más activo de todos ellos, habiendo implementado dos de los cinco ensayos que han prosperado tanto)¹¹.

DESARROLLO

Anticuerpos ampliamente neutralizantes:

Tras conocer la etiología del SIDA en 1983-84, la consejera de Salud y Servicios Humanos Margaret Heckler tranquilizó a la población afirmando que habría una vacuna preparada en dos años ¹². Su afirmación se cumplió en 1987 cuando Zagury et al confirmaron la fase I de un Ensayo Clínico en Zaire (República Democrática del Congo)¹³ mediante el vector «Vaccinia». Estos investigadores partieron de la base de que una respuesta humoral inducida por una cepa de VIH generaría anticuerpos neutralizantes solamente contra esa cepa (lo que más se conocía de los modelos animales previos) de ahí que se intentara el desarrollo de esta vacuna intentando inducir una respuesta citotóxica (dependiente de células T) y la secreción de anticuerpos neutralizantes (células B). Para ello utilizaron un virus recombinante que contenía el gen Env de una cepa de HTLV-IIIB del VIH que codificaba la proteína gp160. Curiosamente el propio Zagury fue el primero en recibir la dosis de esta vacuna (desarrollando únicamente una pústula al séptimo día de inoculación). Incluso, posteriormente (1990) junto con colaboradores franceses, se administró a pacientes infectados de VIH expresando varios genes VIH¹⁴. Sin embargo, este primer intento a priori tan alentador quedó en el olvido: aparecieron noticias donde se afirmaba que habían participado niños africanos y 3 de estos voluntarios murieron por complicaciones relacionadas con dicho vector¹⁵.

Es en este punto cuando empiezan las vacunas inductoras de anticuerpos neutralizantes (1988-2003). La demostración en 1987 de que las glucoproteínas Env del VIH eran seguras en primates aportaron la seguridad necesaria para iniciar estos ensayos¹⁶ condujeron al primer ensayo con la vacuna VaxSyn (1988) demostrando seguridad, pero no diferencias significativas en la formación de anticuerpos. Durante 1988-2003 encontramos 35 ensayos en fase I utilizando las proteínas gp120 y gp 160 (Chirion/Biocene, Genentech, Immune AG, Pasteur Merieux/Connaught¹⁷ demostrando producción de anticuerpos neutralizanttes y respuesta CD4+ pero inefectivos en la inducción de respuseta citotóxica CD8+.

Esta respuesta citotóxica se comprobó que se podía obtener mediante vectores, concretamente mediante poxvirus. Ejemplo de ello es la vacuna HIVAC-1e (1988, gp160) inmunogénica en chimpancés pero sin producción de anticuerpos en humanos¹⁸.

Un importante descubrimiento se obtuvo al comprobar que la respuesta de anticuerpos podría mejorar combinando vacunas. En 1991, se utilizó esta vacuna con un efecto boost por la VaxSyn, demostrando una mejoría importante en la inducción de anticuerpos¹⁹. Desgraciadamente se comprobó una disminución de la respuesta inmune en personas vacunadas contra la viruela y la contraindicación formal de paciente inmunodeprimido y virus atenuado. Es por ello que en la década de los 90 encontramos ensayos (NYVAC y ALVAC) con poxvirus altamente atenuados demostrando respuesta citotóxica e inducción de anticuerpos con el único punto débil que el ensayo se realizó en Uganda (genes B, cuando los circulantes son A y D)²⁰.

Conociendo que la respuesta de los anticuerpos neutralizantes se podía obtener con las proteínas Env, el siguiente reto fue identificar epítopos específicos en gp120 consiguiéndose mediante el Principal Neutralizing Determinant (PND) llamado V3 loop de la proteína gp120. Se conocía que, a pesar de la gran variablidad ya conocida, había una conservación en la V3 loop. Aunque al parecer se generaron muchas expectativas, algunos individuos inducían anticuerpos ampliamente neutralizantes dirigidos a epítopos conformacionales conservados en gp120 en lugar de a V3 loop²¹.

Llegados a 1998, se pusieron en marcha dos de los grandes ensayos clínicos en humanos con una vacuna que contenía gp120: VAX004 (en EEUU con un total de 5417 voluntarios homosexuales) y VAX003 en Tailandia (2545 voluntarios usuarios de drogas por vía parenteral). Después de 5 años de duración (2003), se comprobó la ausencia de protección contra el VIH pero en el análisis post-hoc se sugiere que las mujeres y afroamericanos podrían haber desarrollado algún tipo de protección ²² lo que generó mucha confusión tanto por parte de la comunidad científica como por parte de la población general.

Inducción de respuesta citotóxica:

A principios del siglo XXI se descubrió la importancia de la respuesta CD8+ en el control de la infección por VIH²³, principalmente mediante vacunas DNA y mediante el empleo de vectores virales. Las primeras se descubrieron y empezaron a utilizarse en modelos animales a mitad de la década de los 90; sin embargo, tras 10 ensayos en fase I desde 2001 se puso en evidencia una respuesta inmunitaria insuficiente en humanos²⁴. El último ensayo de este tipo que encontramos (HVTN 505 entre los años 2009 y 2015) intentó administrar un régimen de refuerzo con 3 vacunas ADN (codificando gag, pol y nef de VIH-B con env del VIH A, B y C) seguidos de una vacuna con vector Adenovirus 5 deteniéndose en 2014 después de no demostrar la prevención ni la reducción de la carga viral en voluntarios vacunados²⁵.

En cuanto a los vectores virales, encontramos fundamentalmente dos: poxvirus y adenovirus. Aunque el primero de ellos fue el primero en utilizarse, el énfasis y el más utilizado ha sido el adenovirus, encontrándo inmunidad de ensayos clínicos. Sin duda el ensayo más importante fue el STEP trial²⁶, donde se utilizó el Adenovirus 5 que expresaba genes gag, pol y nef del subtipo B del VIH para inducir la respuesta inmunitaria en 3000 individuos de Australia, Canadá, EEUU, Brasil, República Dominicana, Haití, Perú y Jamaica (el mismo ensayo fue puesto en marcha a la vez en África del Sur conocido como Phambili trial). Sin embargo, en 2007 ambos se detuvieron por la no efectividad de la vacuna en la prevención ni reducción de carga viral de los voluntarios. En el análisis post-hoc se demostró que había más riesgo de infección por VIH comparado con placebo en voluntarios con anticuerpos frente al Adenovirus 5 y que no estaban circuncidados²⁷.

Combinación de respuestas inmunes:

Dos años después de conocer este fracaso, se anunció el ensayo RV144 en Tailandia con 16402 adultos que combinaba dos vacunas: AIDSVAX (previamente comentada en los ensayos VAX003 y VAX004 – gp120 – y ALVAC – utilizaba el vector de la viruela del canario). Sorprendentemente demostró una prevención del 31.2% a los 3.5 años (al año 60%) en la prevención de la infección por VIH²⁸ en 2009. Tras un estudio de correlación inmune se generó la hipótesis de que los anticuerpos V1V2 podrían contribuir a la protección contra VIH-1, mientras los niveles de IgA contra Env podrían haber mitigado los efectos de los anticuerpos protectores, poniendo especial énfasis sobre los anticuerpos no neutralizantes como los mediadores en la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos ²⁹. Como podemos ver, estos resultados junto con el fracaso del ensayo STEP evidencian la importancia de la inducción de anticuerpos en la protección contra la infección del VIH.

CONCLUSIONES

El Santo Grial de las vacunas contra el VIH es el desarrollo de una respuesta inmunitaria que sea capaz de inducir anticuerpos ampliamente neutralizantes que pudieran proteger contra cualquier cepa que circula por el mundo. Aunque no ha sido posible a pesar de tres décadas de estudio con diferentes tecnologías y mecanismos de acción, se sabe que algunos humanos sí que desarrollan anticuerpos capaces de neutralizar el virus, lo que nos quiere decir que existe esta esperanza de inducir la respuesta mediante vacunas.

Una gran cantidad de ensayos clínicos a priori con muy buenas expectativas demostraron efectividad en animales y no en seres humanos. Asimismo, también vemos cómo existen estos cambios de “era” clasificando en función de diferentes mecanismos de acción mediante los cuales inducir esta respuesta inmune con el fracaso de los ensayos clínicos más importantes (en este caso gp120 inicialmente y posteriormente el STEP trial) hasta llegar al único que ha proporcionado una relativa efectividad (RV144).

Una vacuna con células T estaría definida por, en primer lugar, la inclusión de un mosaico de proteínas que contuviera péptidos de varias cadenas virales, el uso de versiones concatenadas de regiones proteicas conservadas (maximizando de esta manera el número de epitopos diferentes) o bien incluyendo numerosos péptidos pequeños con el propósito de focalizar la respuesta T en epítopos concretos. Las próximas vacunas diseñadas con inmunogenética que van dirigidos contra receptores germinales de células B podrían finalmente conseguir el propósito a largo plazo de inducción de anticuerpos neutralizantes.

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ANEXOS

Tabla 1. Metodología PICO.