Encefalitis herpética en paciente inmunodeprimida tratada con siponimod

Nº de DOI:10.34896/RSI.2025.16.87.001

AUTORES

1. Andrea Soriano Barrera. Graduada en Enfermería. Enfermera Centro de Salud Rural, Teruel (España).
2. Ignacio Lasierra Lavilla. Graduado en Medicina. MIR Medicina Interna en Hospital Obispo Polanco, Teruel (España).
3. Alberto Muñoz Vos. Graduado en Medicina. MIR Medicina Familiar y Comunitaria en la Unidad Docente de Teruel, (España).
4. Carlos Antonio Utria Hernández. Graduado en Medicina. FEA Urgencias Hospital Obispo Polanco Teruel (España).
5. Joan Izquierdo Alabau. Graduado en Medicina. FEA Medicina Familiar y Comunitaria CS Santa Eulalia, Teruel (España).
6. Pablo De Fez Febré. Graduado en Medicina. FEA Psiquiatría Hospital Obispo Polanco, Teruel. (España).

RESUMEN

La paciente, una mujer de 67 años con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP), presentó encefalopatía aguda mientras recibía tratamiento con siponimod durante seis meses. Este modulador del receptor de esfingosina‑1‑fosfato (S1PR), actúa reteniendo linfocitos en los ganglios linfáticos y reduciendo la actividad inflamatoria sistémica. A diferencia de fingolimod, siponimod no requiere fosforilación y muestra mayor selectividad (S1P1 y S1P5), con cinética más estable y efectos centrados en el SNC. Esta selectividad permite que siponimod cruce la barrera hematoencefálica y ejerza efectos directos sobre células del SNC —astroglía, oligodendrocitos, microglía y neuronas— promoviendo neuroprotección y remielinización. Aunque predominantemente beneficioso, su efecto inmunosupresor genera linfopenia significativa, lo que desplaza el riesgo hacia infecciones oportunistas, especialmente por virus neurotrópicos: Virus Herpes Simple (HSV), Virus Varizela Zóster (VZV), Citomegalovirus (CMV), entre otros.

PALABRAS CLAVE

Encefalitis, esclerosis múltiple, inmunosupresión.

ABSTRACT

The patient, a 67-year–old woman with secondary progressive multiple sclerosis (SPMS), developed acute encephalopathy while receiving treatment with siponimod for six months. This sphingosine-1-phosphate receptor (S1PR) modulator, approved in 2019 for active SPMS, works by retaining lymphocytes in lymph nodes and reducing systemic inflammatory activity. Unlike fingolimod, siponimod does not require phosphorylation and shows greater selectivity (S1P1 and S1P5), with more stable kinetics and CNS–focused effects. This selectivity allows siponimod to cross the blood–brain barrier and exert direct effects on CNS cells—astroglia, oligodendrocytes, microglia, and neurons—promoting neuroprotection and remyelination. Although predominantly beneficial, its immunosuppressive effect generates significant lymphopenia, which shifts the risk towards opportunistic infections, especially by neurotropic viruses: HSV, VZV, CMV, among others.

KEY WORDS

Encephalitis, multiple sclerosis, immunosuppression.

INTRODUCCIÓN

La encefalitis por herpes simple es una enfermedad aguda o subaguda asociada con disfunción cerebral focal o global causada por virus del herpes simple, ya sea de tipo 1 (VHS-1) o de tipo 2 (VHS-2).

El VHS-1 y el VHS-2 pertenecen a la familia de los virus del herpes humano, que también incluye el virus de la varicela-zóster, el virus de Epstein-Barr (VHH-4), el citomegalovirus (VHH-5), el VHH-6, el VHH-7 y el VHH-8 (virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi). Se sabe que todos los virus del herpes humano, excepto el VHH-8, causan encefalitis, aunque el VHS-1 (aproximadamente el 90 % de los casos) y el VHS-2 (aproximadamente el 10 % de los casos) causan la gran mayoría de los casos.

En casi todos los casos de encefalitis herpética el agente etiológico es el virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1). En los neonatos, la encefalitis herpética puede ser causada por el VHS-1 o el VHS-2.

Aunque afecta a todos los grupos de edad, la incidencia es más común y grave en niños y adultos mayores. Casi un tercio de los casos se presentaron en niños y adolescentes, y la mitad de los pacientes eran mayores de 50 años. Ambos sexos se ven afectados por igual.

El síndrome clínico suele caracterizarse por la aparición repentina de fiebre, cefalea, convulsiones, signos neurológicos focales y alteración de la consciencia.

Las pruebas de diagnóstico son la punción lumbar para el análisis del líquido cefalorraquídeo y la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el VHS en cualquier paciente con encefalitis. También se recomienda la resonancia magnética cerebral (RM) para evaluar signos de afectación del lóbulo temporal, lo que respaldaría el diagnóstico.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Mujer derivada desde su Centro de Salud por aparición de forma brusca de disfasia mixta, agitación psicomotriz y fluctuación del nivel de conciencia (GCS 13–15). No fiebre inicial ni signos meníngeos. No otra sintomatología de interés.

La TC y la angiografía fueron normales, y los análisis sanguíneos no mostraron leucocitosis ni PCR elevada.
Punción lumbar: sin pleocitosis ni hiperproteinorraquia, glucorraquia normal. PCR en LCR negativa para herpesvirus y enterovirus, y cultivo estéril.

A las 24 h la paciente comenzó con fiebre (38,6 °C) con linfopenia grave en analítica de control, (500 linfocitos/µL) y deterioro neurológico (GCS 9) que requirió ingreso en UCI.

Al tercer día se le realizó RM cerebral donde se hallaron hiperintensidades bilaterales en lóbulos temporales, criterios sugestivos de encefalitis herpética.

El tratamiento iniciado precozmente fue con aciclovir intravenoso y cobertura antibiótica (ceftriaxona + ampicilina). Tras 10 días, recuperación del lenguaje y del nivel de conciencia, sin secuelas motoras. Tras dicho evento se decidió la suspensión definitiva de Siponimod e inicio de otro tratamiento inmunomodulador.

DISCUSIÓN

El Siponimod es un fármaco inmunomodulador aprobado en 2019 para Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva (EMSP) activa, puede provocar linfopenia por inhibición del S1P1, reteniendo linfocitos en ganglios y reduciendo su recirculación sistémica. Se ha documentado mayor incidencia de infecciones virales (VZV)¹; también se han observado con otros inhibidores del S1PR como fingolimod, con el que se han descrito además síndrome de encefalitis hemorrágica e incluso leucoencefalopatía posterior reversible².

La inmunosupresión puede enmascarar o diluir señales en el líquido cefalorraquídeo (ausencia de pleocitosis y PCR negativa) así como en pruebas complementarias de imagen. Se recomienda sospecha clínica alta y uso de RM en etapas tempranas, junto con manejo empírico con antivirales, como en nuestra paciente³.

Preclínicamente, se ha evidenciado que siponimod cruza la barrera hematoencefálica y promueve neuroprotección: inhibe astrogliosis, favorece supervivencia de oligodendrocitos y potencia la remielinización¹. En modelos animales, muestran efectos duales: inmunomodulación periférica y actividad central directa⁶.

Los protocolos clínicos exigen cribado por genotipo CYP2C9 (metabolizadores lentos o rápidos) y monitoreo específico (ECG, recuento linfocitos, serologías y estado vacunal) antes del inicio⁷. La vigilancia de eventos adversos potenciales posteriores, incluidos alteraciones hepáticas, cardiovasculares y neurológicas (incluso infecciones centrales), es indispensable⁸.

En casos con sospecha de encefalitis herpética, el tratamiento empírico con aciclovir debe iniciarse inmediatamente a pesar de PCR negativa y alto riesgo, especialmente en inmunosuprimidos, ya que los retrasos en el tratamiento pueden provocar secuelas neurológicas significativas³^,¹⁰. Si la evaluación confirma el diagnóstico de encefalitis por VHS, el tratamiento debe continuar durante 14 a 21 días. La RM puede ofrecer pruebas más fiables que la punción inicial³.

CONCLUSIÓN

En pacientes tratados con siponimod, cualquier síntoma neurológico agudo debe activar protocolos de urgencia para descartar encefalitis viral, incluso con resultados negativos en pruebas iniciales.

El inicio precoz de tratamiento antiviral puede ser determinante para la mejora neurológica y funcional.

Aunque siponimod presenta beneficios neuroprotectores, su potencial inmunosupresor puede favorecer la aparición de infecciones oportunistas graves.

Son necesarios planes de seguimiento rigurosos centrados en la reducción de riesgo infeccioso (monitorización linfocitaria, estado vacunal, detección precoz de signos neurológicos).

BIBLIOGRAFÍA

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