AUTORES
- Irene Aguilo Lafarga. Servicio de Farmacia, Hospital de San Jorge, Huesca, España.
- Pilar Rivero Sobreviela. Servicio de Oncología médica, Hospital de Ernest Lluch, Calatayud, España.
- Esteban Estupiñán Valido. Servicio de Medicina Preventiva, Hospital de Barbastro, Barbastro, España.
- Amaya Medrano Pardo. Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
- Alberto Gallardo García. Servicio de Inmunología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
RESUMEN
Los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1 y los agonistas duales se utilizan en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad. Esta revisión evalúa el efecto de estos fármacos en la enfermedad cardiovascular a partir de los ensayos clínicos y metaanálisis recientes. Los datos establecen que los agonistas del receptor de GLP-1 reducen la incidencia de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE, un parámetro que incluye el infarto de miocardio no fatal, el accidente cerebrovascular no fatal y la muerte cardiovascular. En personas con diabetes tipo 2, la dulaglutida, la liraglutida, la semaglutida y la efpeglenatida causan reducciones de riesgo estadísticamente significativas en estos eventos. En individuos con sobrepeso u obesidad y enfermedad cardiovascular aterosclerótica confirmada, sin diabetes, la semaglutida subcutánea reduce los eventos MACE en un 20 %. El mecanismo de acción incluye la reducción de la glucosa plasmática y la presión arterial, así como efectos directos sobre el endotelio para inducir vasodilatación y la atenuación de la inflamación en las placas de ateroma. La semaglutida y el agonista dual tirzepatida demuestran beneficios en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada asociada a la obesidad, mejorando la capacidad funcional y reduciendo las hospitalizaciones. El uso crónico de estos fármacos presenta perfiles de seguridad definidos, con efectos adversos gastrointestinales como los más frecuentes. Las terapias incretínicas disminuyen el riesgo cardiovascular sistémico.
PALABRAS CLAVE
Agonistas de los receptores del péptido 1 similar al glucagón, enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2, obesidad.
ABSTRACT
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1 receptor agonists and dual agonists are used in the treatment of type 2 diabetes mellitus and obesity. This review evaluates the effect of these drugs on cardiovascular disease based on recent clinical trials and meta-analyses. The data establish that GLP-1 receptor agonists reduce the incidence of major adverse cardiovascular events (MACE, a parameter that includes non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, and cardiovascular death. In people with type 2 diabetes, dulaglutide, liraglutide, semaglutide, and efpeglenatide cause statistically significant risk reductions in these events. In individuals with overweight or obesity and confirmed atherosclerotic cardiovascular disease, without diabetes, subcutaneous semaglutide reduces MACE events by 20 percent. The mechanism of action includes the reduction of plasma glucose and blood pressure, as well as direct effects on the endothelium to induce vasodilation and the attenuation of inflammation in atheroma plaques. Semaglutide and the dual agonist tirzepatide demonstrate benefits in obesity-associated heart failure with preserved ejection fraction, improving functional capacity and reducing hospitalizations. The chronic use of these drugs presents defined safety profiles, with gastrointestinal adverse effects being the most frequent. Incretin therapies decrease systemic cardiovascular risk.
KEY WORDS
Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, cardiovascular diseases, type 2 diabetes mellitus, obesit.
INTRODUCCIÓN
El péptido 1 similar al glucagón GLP-1 es una hormona peptídica sintetizada en el intestino que posee actividad insulinotrópica. La identificación de su secuencia de aminoácidos se realizó a partir del análisis del gen del proglucagón, y su estructura peptídica funcional se aisló en extractos intestinales en el año 19871. En estudios fisiológicos paralelos, se demostró que el GLP-1 estimula de forma directa la secreción de insulina en los seres humanos en respuesta a la ingesta de nutrientes2.
Los agonistas del receptor de GLP-1 se desarrollaron para el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes mellitus tipo 2. Estos medicamentos logran descensos en la hemoglobina glicada y el peso corporal, y presentan tasas bajas de hipoglucemia3. El desarrollo de la biotecnología de péptidos permitió la síntesis de moléculas capaces de interactuar con dos o más receptores endocrinos. El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa GIP y el glucagón actúan sobre el metabolismo energético4. El concepto de poliagonismo unimolecular incluye moléculas con afinidad dual por los receptores de GIP y GLP-1, diseñadas para potenciar el déficit energético y la pérdida de peso5. La combinación de la actividad de múltiples hormonas gastrointestinales en una única molécula produce una supresión de la ingesta de energía superior a la observada con los agonistas selectivos de GLP-16.
OBJETIVO
Evaluar los datos cuantitativos y clínicos sobre la reducción de eventos cardiovasculares adversos mayores, la insuficiencia cardíaca y los resultados renales en pacientes con diabetes tipo 2 u obesidad tratados con agonistas del receptor de GLP-1 y moléculas agonistas duales.
METODOLOGÍA
Se realizó una revisión narrativa de la literatura médica. La información se extrajo de ensayos clínicos aleatorizados, metaanálisis y estudios fisiológicos indexados en bases de datos científicas, enfocados en la farmacodinamia de las incretinas, los resultados cardiovasculares, la morbimortalidad y los efectos secundarios del tratamiento crónico con agonistas del receptor de GLP-1 y análogos poliagonistas.
RESULTADOS
Eventos cardiovasculares adversos mayores en pacientes con diabetes tipo 2:
Entre los años 2008 y 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos exigió la realización de ensayos de resultados cardiovasculares CVOT para documentar la seguridad de todos los nuevos fármacos hipoglucemiantes en pacientes con diabetes tipo 2 de alto riesgo. Los resultados de múltiples ensayos demuestran que los agonistas del receptor de GLP-1 disminuyen la incidencia de eventos cardiovasculares adversos mayores MACE, un parámetro estadístico compuesto que agrupa el infarto de miocardio no fatal, el accidente cerebrovascular no fatal y la muerte de causa cardiovascular.
La eficacia en la reducción de este parámetro varía según la molécula específica utilizada en los ensayos. El ensayo clínico LEADER analizó el uso de liraglutida y documentó reducciones estadísticamente significativas en el compuesto MACE frente al placebo7. El ensayo SUSTAIN-6 evaluó la semaglutida de administración subcutánea semanal, registrando caídas objetivas en las tasas de eventos isquémicos primarios en la población diabética tratada8. El estudio REWIND investigó los efectos de la dulaglutida y reportó un cociente de riesgos HR de 0,88 con un intervalo de confianza IC del 95% de 0,79 a 0,999. Por otro lado, el estudio AMPLITUDE-O analizó la molécula efpeglenatida, registrando un HR de 0,73 IC del 95% de 0,58 a 0,9210.
Otros medicamentos de la misma familia no mostraron diferencias respecto al placebo en la variable principal. El ensayo ELIXA, que utilizó lixisenatida de administración diaria, no logró significación estadística en la reducción del criterio de valoración primario MACE11. El ensayo EXSCEL, realizado con exenatida de liberación prolongada administrada de forma semanal, también registró resultados neutrales respecto a la superioridad cardiovascular12. La ausencia de reducciones de riesgo en estos ensayos se explica por la exposición insuficiente al principio activo en un periodo de 24 horas para los fármacos de acción más corta y por tasas elevadas de abandono temprano de la medicación por parte de los pacientes13.
Los datos agregados en metaanálisis exhaustivos cuantifican el beneficio de la clase farmacológica. La utilización de agonistas del receptor de GLP-1 en personas con diabetes tipo 2 reduce el riesgo global de MACE entre un 13 y un 14 %, el riesgo de infarto de miocardio aislado entre un 10 y un 14 %, el accidente cerebrovascular entre un 13 y un 17 %, y la muerte cardiovascular general entre un 13 y un 14 %14. El número necesario a tratar derivado de las bases de datos agrupadas indica que se requiere prescribir el fármaco a 63 pacientes para prevenir un evento MACE y a 141 individuos para evitar un infarto de miocardio clínico14. En el contexto vascular periférico, la semaglutida aumenta la distancia máxima de caminata sin dolor en personas con diabetes tipo 2 y claudicación arterial periférica en los miembros inferiores.
Reducción del riesgo cardiovascular en personas con obesidad sin diabetes El ensayo clínico SELECT investigó los efectos cardiovasculares de los incretínicos en personas con un índice de masa corporal igual o superior a 27 y diagnóstico de enfermedad cardiovascular aterosclerótica confirmada, excluyendo a pacientes con niveles de glucosa indicativos de diabetes tipo 2 o antecedentes de la enfermedad. La administración de semaglutida subcutánea a una dosis de 2,4 miligramos semanales redujo el criterio de valoración primario MACE, con un HR definitivo de 0,80 IC del 95% de 0,72 a 0,9015.
Los componentes individuales secundarios del ensayo registraron caídas del 18 % en las hospitalizaciones o visitas urgentes motivadas por insuficiencia cardíaca aguda, una disminución del 23 % en los procedimientos quirúrgicos y percutáneos de revascularización coronaria, y una reducción del 19 % en la mortalidad por todas las causas15. La separación de las curvas de incidencia en este estudio indica que el fármaco confiere protección aterosclerótica independiente de la reducción directa de la hiperglucemia, al tratarse de una población con normoglucemia o prediabetes basal.
Mecanismos de protección cardiovascular:
Los agonistas del receptor de GLP-1 y los agonistas duales actúan sobre múltiples variables metabólicas y hemodinámicas simultáneamente. Las moléculas producen descensos en la glucosa plasmática en ayunas, la presión arterial sistólica y logran reducciones del peso corporal sostenidas. Los fármacos inducen caídas en las concentraciones de lipoproteínas circulantes aterogénicas y disminuyen los biomarcadores sistémicos de inflamación, incluyendo la interleucina-6 y la proteína C reactiva de alta sensibilidad. Los análisis de mediación estadística de ensayos como el LEADER concluyen que las reducciones inducidas de la hemoglobina glicosilada y el cociente albúmina-creatinina urinario explican únicamente entre un 10 y un 25 % del efecto cardioprotector total observado, lo que exige la existencia de vías de acción alternativas directas sobre el sistema circulatorio16.
La biología vascular de los receptores de GLP-1 revela mecanismos directos en las paredes de los vasos sanguíneos. El acoplamiento del fármaco en las células endoteliales estimula la producción de óxido nítrico, facilitando la vasodilatación arterial17. El compuesto interactúa con los monocitos y macrófagos tisulares, suprimiendo la secreción de citocinas quimiotácticas y limitando la acumulación de células espumosas cargadas de lípidos en el espacio subendotelial17. La hormona disminuye la proliferación de las células de la musculatura lisa vascular en la capa media de los vasos e inhibe la actividad de las metaloproteinasas de matriz, unas enzimas que degradan la capa fibrosa de los ateromas. La supresión de estas enzimas evita la ruptura de las placas ateroscleróticas vulnerables, que constituye el evento desencadenante primario de la isquemia aguda y la trombosis.
Protección sobre la fisiología renal:
Los agonistas del receptor de GLP-1 mejoran los parámetros de la función renal crónica en pacientes con diabetes tipo 2. Estos medicamentos disminuyen los niveles patológicos de albuminuria y retardan la pérdida progresiva de la tasa de filtrado glomerular estimada. El ensayo clínico FLOW fue un estudio diseñado de manera específica para evaluar los resultados renales primarios en participantes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica preexistente confirmada. El uso de semaglutida inyectable a una dosis de 1 miligramo semanal disminuyó en un 24 % el riesgo del resultado primario compuesto, que abarcaba la caída del filtrado glomerular superior al 50 %, el comienzo de terapia de reemplazo renal o la muerte por causas renales18. La semaglutida atenuó de forma significativa la pendiente de pérdida anual del filtrado glomerular respecto al tratamiento con placebo18.
En individuos no diabéticos, el ensayo SELECT evidenció un riesgo un 22 % menor para el desarrollo de un evento renal compuesto similar tras el uso de semaglutida. Dado que la inmensa mayoría de los participantes carecía de daño renal severo al inicio de las mediciones, los resultados reflejan un efecto preventivo frente al desarrollo inicial de lesiones microvasculares glomerulares y albuminuria de nuevo inicio.
Insuficiencia cardíaca asociada a la obesidad La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada HFpEF es una alteración en la relajación y el llenado ventricular diastólico del corazón, que presenta una prevalencia correlacionada de forma directa con la obesidad central severa. El programa de ensayos STEP-HFpEF valoró la eficacia de la semaglutida en pacientes que padecían esta disfunción cardíaca sin diabetes, así como en pacientes con diabetes tipo 2 concomitante19,20. Los parámetros de valoración principales fueron las alteraciones del puntaje en el cuestionario clínico estándar de miocardiopatía de Kansas City KCCQ-CSS y el cambio en el peso corporal de los sujetos.
Las poblaciones medicadas con semaglutida experimentaron incrementos en los puntajes de la escala de síntomas subjetivos y aumentos cuantificables de la distancia recorrida de forma continua durante la prueba estandarizada de caminata de 6 minutos19,20. Un análisis agrupado de los pacientes determinó una reducción sustancial del riesgo para el primer evento grave de insuficiencia cardíaca, incluyendo el ingreso hospitalario y las observaciones médicas en servicios de urgencias, arrojando un HR de 0,27.
La molécula de tirzepatida se analizó de forma paralela en el ensayo clínico SUMMIT en pacientes con obesidad e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada. La administración del fármaco dual redujo los eventos del criterio de valoración compuesto primario, que evaluaba el tiempo hasta el deceso cardiovascular o la descompensación de la insuficiencia cardíaca a lo largo de 104 semanas, generando una contracción del riesgo del 38 % HR 0,6221.
Eficacia metabólica de los agonistas duales y su impacto antropométrico:
La tirzepatida es una molécula que presenta afinidad simultánea por los receptores hormonales biológicos del GIP y el GLP-1. La activación conjunta de ambos canales reguladores se encuentra aprobada para la terapia de la diabetes tipo 2 y el abordaje de la obesidad clínica. En el ensayo SURPASS-2, que evaluaba directamente el efecto contra la semaglutida a dosis máximas en individuos con diabetes tipo 2, la tirzepatida proporcionó reducciones numéricamente mayores en los valores circulantes de hemoglobina glicosilada22.
Los ensayos orientados a la obesidad evalúan las dimensiones antropométricas de las moléculas poliagonistas. El estudio SURMOUNT-1 registró que la administración pautada de tirzepatida produce reducciones de masa de hasta el 20,9 % respecto al peso basal en tratamientos ininterrumpidos de 72 semanas en adultos obesos no diabéticos23. La comparación directa de tirzepatida frente a los análogos de la clase GLP-1 indica que las dosis máximas semanales inducen mermas ponderales superiores a las conseguidas por la semaglutida o la liraglutida24,25. La evaluación del impacto de la tirzepatida en eventos isquémicos certifica su no inferioridad estadística cuando se compara con la dulaglutida en las tasas de incidencia de MACE26.
Desarrollo de nuevas combinaciones moleculares:
La investigación médica introduce moléculas que combinan interacciones con diferentes vías endocrinas. Los coagonistas de los receptores del glucagón y del GLP-1 operan bajo el fundamento de asociar la disminución de la ingesta calórica producida por el GLP-1 con la aceleración del gasto metabólico tisular inducida por el glucagón hepático5. Fármacos en fase de desarrollo como la survodutida y la mazdutida producen descensos en los valores de hemoglobina glicosilada y originan un déficit energético cuantificable en la reducción temporal del peso de los sujetos asiáticos y caucásicos, aunque con mayores tasas registradas de abandonos tempranos del tratamiento.
Existen agentes basados en un agonismo triple sobre los receptores del GIP, GLP-1 y el glucagón de manera concurrente. La molécula retatrutida evidenció en análisis metodológicos de fase 2 reducciones del peso corporal total que alcanzaban el 24,2 % en individuos tratados durante 48 semanas27.
Efectos adversos y consideraciones de seguridad farmacológica El uso clínico habitual de los medicamentos basados en incretinas presenta reacciones adversas predecibles en las etapas iniciales, afectando predominantemente a la función del tracto digestivo. Las náuseas, los episodios eméticos aislados y la alteración de la motilidad intestinal ocurren de forma transitoria en las curvas iniciales de titulación de dosis farmacológicas de agonistas del receptor de GLP-1, y se incrementan al iniciar regímenes de agentes duales o triples.
Existen variables de bioseguridad documentadas que carecen de consenso patológico absoluto. Diversas cohortes exponen una correlación estadística débil entre el uso prolongado de potentes agonistas del receptor de GLP-1 y tirzepatida, y el diagnóstico posterior de complicaciones neurológicas oculares aisladas como la neuropatía óptica isquémica no arterítica28. Las cifras epidemiológicas ubican esta complicación en umbrales muy limitados, cercanos al 0,05 % tras la administración crónica continuada a lo largo de un periodo de 24 meses. La variabilidad metodológica de los estudios observacionales restringe la formulación de relaciones causales irreversibles.
La pérdida sustancial de masa corporal global originada por los fármacos incretínicos arrastra disminuciones proporcionales en la cantidad de tejido magro libre de grasa, lo que incluye al componente de músculo esquelético periférico29. Esta caída ha generado el debate fisiológico sobre la posibilidad de inducción de un desgaste sarcopénico general acelerado o yatrogénico en personas de avanzada edad sometidas a altas restricciones calóricas. Sin embargo, los estudios funcionales mediante técnicas de imagen magnética pormenorizan que los agonistas inducen de manera paralela una merma notoria de las capas de infiltración lipídica intramuscular ectópica30. La evacuación de este volumen de grasa intercelular optimiza las propiedades contráctiles cualitativas de la unidad muscular preservada y previene la resistencia tisular periférica a la insulina30.
DISCUSIÓN-CONCLUSIONES
El desarrollo continuado de compuestos homólogos a las incretinas biológicas conforma un soporte primario consolidado dentro de los algoritmos de abordaje clínico para la hiperglucemia de la diabetes tipo 2 y el síndrome de obesidad. La ejecución de ensayos aleatorizados con múltiples miles de participantes evidencia que fármacos de un único receptor como la semaglutida y la liraglutida, y agonistas duales como la tirzepatida, inhiben de forma estadísticamente significativa la desencadenación terminal de eventos cardiovasculares adversos mayores en personas con alto riesgo primario o secundario.
Los efectos se derivan de la corrección estricta de variables metabólicas sistémicas que coexisten con propiedades protectoras específicas sobre la histología vascular. Las moléculas logran inducir grados de relajación endotelial local por óxido nítrico, interrumpir procesos inflamatorios celulares en la túnica media y evitar la destrucción del casquete fibroso en placas ateromatosas. Las repercusiones hemodinámicas se extienden a la fisiología ventricular del paciente que cursa con insuficiencia cardíaca de fracción de eyección preservada, donde la prescripción de los compuestos mejora radicalmente la movilidad aeróbica, disipa los síntomas incapacitantes del ahogo crónico y aminora el volumen de ingresos hospitalarios de emergencia vital.
El progreso biotecnológico avanza hacia perfiles de poliagonismo endocrino con receptores duales y triples. Estas formulaciones emergentes logran descensos volumétricos ponderales muy pronunciados, superando en margen biológico a la primera generación de moléculas monoagonistas. La validación en consultas habituales precisará en el futuro de adaptaciones precisas en el escalado inicial y progresivo de las posologías para impedir complicaciones digestivas agudas que fuercen el abandono prematuro del régimen prescripto.
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