- Olaia Grijalbo Barcenilla. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Facultad de Veterinaria de Zaragoza, Zaragoza. España.
- Joan Marín Egea. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Facultad de Veterinaria de Zaragoza, Zaragoza. España.
- Valvanera Uterga Rodríguez. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Clínica Veterinaria Albeitar, Zaragoza. España.
- Aroa Calvo Sanjuan. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Facultad de Veterinaria de Zaragoza, Zaragoza. España.
- Marta Fernández Marín. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Hospital Nuestra Señora de Gracia, Zaragoza. España.
- Marta Iglesias Belles. Técnico Superior en Laboratorio de Diagnóstico Clínico. Hospital Nuestra Señora de Gracia, Zaragoza. España.
RESUMEN
La enfermedad granulomatosa crónica EGC es una inmunodeficiencia poco común en la que los fagocitos no pueden producir correctamente radicales libres de oxígeno, que son necesarios para destruir bacterias y hongos. Este fallo se debe a mutaciones en el complejo enzimático NADPH-oxidasa, lo que provoca infecciones persistentes y repetitivas desde la infancia. A nivel clínico, los pacientes suelen presentar ganglios inflamados, hepatoesplenomegalia, neumonías recurrentes, problemas gastrointestinales, dermatitis e incluso lesiones oculares. Para diagnosticar la enfermedad se utilizan principalmente pruebas funcionales como la reducción del nitroazul de tetrazolio NBT y la oxidación de dihidrorodamina DHR mediante citometría de flujo, que permiten evaluar si los neutrófilos generan especies reactivas de oxígeno. También se observan alteraciones serológicas hipergammaglobulinemia, activación del complemento y cambios en el hemograma.
PALABRAS CLAVE
Fagocitosis, enfermedad granulomatosa crónica, inmunodeficiencias primarias, Neutrófilos, NADPH oxidasa, infecciones recurrentes, granulomas.
ABSTRACT
Chronic granulomatous disease CGD is a rare immunodeficiency in which phagocytes fail to properly produce oxygen free radicals, which are necessary to destroy bacteria and fungi. This failure is due to mutations in the NADPH-oxidase enzyme complex, causing persistent and recurrent infections from childhood. Clinically, patients typically present with swollen lymph nodes, hepatosplenomegaly, recurrent pneumonia, gastrointestinal problems, dermatitis, and even eye lesions. Functional tests such as nitroblue tetrazolium NBT reduction and dihydrorhodamine oxidation DHR by flow cytometry are primarily used to diagnose the disease, which assess whether neutrophils generate reactive oxygen species. Serological abnormalities hypergammaglobulinemia, complement activation and changes in the complete blood count are also observed.
KEY WORDS
Phagocytosis, granulomatous disease, chronic, immunologic deficiency syndromes, neutrophils, NADPH oxidase, recurrence + infections, granuloma.
DESARROLLO DEL TEMA
La enfermedad granulomatosa crónica EGC es un trastorno poco frecuente del sistema inmunológico en el que los fagocitos, células fundamentales de la defensa del organismo, no son capaces de cumplir de manera adecuada una de sus funciones principales: eliminar determinados tipos de bacterias y hongos. En condiciones normales, los fagocitos fagocitan engullen a los microorganismos invasores y posteriormente los destruyen mediante un proceso que involucra la producción de radicales libres de oxígeno. Sin embargo, en esta enfermedad ese mecanismo está alterado.
Como consecuencia, los pacientes que presentan esta inmunodeficiencia experimentan infecciones persistentes, que tienden a durar más de lo habitual y, además, se repiten de manera muy frecuente a lo largo de la vida. Esto afecta de forma significativa la calidad de vida, ya que las infecciones recurrentes no solo dañan los órganos directamente implicados, sino que también pueden generar complicaciones sistémicas.
La EGC suele manifestarse desde la infancia temprana, dado que los niños expuestos al ambiente comienzan a estar en contacto con gran cantidad de bacterias y hongos. No obstante, en algunos casos el diagnóstico se retrasa y la enfermedad se detecta en edades más avanzadas, incluso en la adolescencia o adultez, especialmente en pacientes con formas menos graves de la alteración genética1.
La fisiopatología de la EGC se relaciona directamente con un fallo en la producción de especies reactivas de oxígeno, principalmente el anión superóxido, una molécula indispensable en el mecanismo de destrucción microbiana de los fagocitos. Este proceso depende del funcionamiento correcto de un complejo enzimático denominado NADPH-oxidasa, localizado en la membrana plasmática de los leucocitos.
La NADPH-oxidasa está constituida por varias subunidades, y una de las más importantes es el citocromo b558. Cuando este complejo funciona de forma normal, los fagocitos son capaces de producir radicales libres que resultan altamente tóxicos para los microorganismos. Sin embargo, en la enfermedad granulomatosa crónica existen mutaciones genéticas que afectan la síntesis o estabilidad de alguna de estas proteínas, lo que conduce a un fallo en la producción de superóxido.
En la mayoría de los casos descritos, la alteración corresponde a un patrón de herencia recesiva ligada al cromosoma X. Esto significa que la mutación responsable se encuentra en el cromosoma X, específicamente en la región p21, donde se localiza el gen que codifica para la proteína del citocromo b558. Dicho gen puede estar ausente, truncado o presentar mutaciones puntuales que impiden su correcta transcripción. Como resultado, no se genera un ARN estable o funcional, y en consecuencia, no se sintetiza la proteína esencial para el ensamblaje del complejo enzimático.
Este defecto molecular explica por qué los fagocitos de los pacientes con EGC no logran destruir de manera eficaz bacterias y hongos, provocando así la tendencia a infecciones graves y repetitivas2.
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad granulomatosa crónica son variadas, pero la mayoría se relaciona con infecciones recurrentes y la formación de granulomas acúmulos de células inflamatorias que intentan contener la infección. Entre los signos y síntomas más característicos se encuentran:
Ganglios linfáticos inflamados linfadenopatías , reflejan la activación constante del sistema inmunitario frente a microorganismos que no logran ser eliminados. Hepatoesplenomegalia, se trata de un aumento del tamaño del hígado y del bazo debido a la acumulación de células inflamatorias y la respuesta inmune crónica. Infecciones pulmonares recurrentes, al menos un episodio de neumonía suele estar presente en la historia clínica del paciente. Rinitis crónica, relacionada con la inflamación persistente de la mucosa nasal. Conjuntivitis y otras manifestaciones oculares que se deben a la susceptibilidad a infecciones bacterianas. Dermatitis recurrente o lesiones cutáneas inflamatorias. Afectación gastrointestinal, que puede incluir inflamación, úlceras en el estómago e intestinos, diarrea crónica y, en casos graves, obstrucción intestinal causada por la formación de granulomas. Estas manifestaciones clínicas no aparecen todas en un mismo paciente, pero en conjunto ayudan a sospechar el diagnóstico3.
Identificación en análisis laboratoriales:
El diagnóstico de la EGC se confirma mediante pruebas específicas que evalúan la capacidad funcional de los fagocitos. Los análisis más utilizados incluyen:
Prueba de reducción de nitroazul de tetrazolio NBT:
Se trata de una prueba clásica que permite observar si los neutrófilos pueden producir radicales libres de oxígeno. El procedimiento consiste en estimular a los neutrófilos con forbol miristato acetato PMA y posteriormente agregar el colorante nitroazul de tetrazolio. En condiciones normales, los neutrófilos reducen el colorante y cambian su tonalidad al observarse al microscopio. En los pacientes con EGC, esta reacción no ocurre y las células no se tiñen, lo que evidencia la incapacidad de producir superóxido.
Prueba de oxidación de 1, 2, 3-dihidrorodamina DHR:
Es una técnica más moderna y precisa que se realiza mediante citometría de flujo. En ella, se exponen los neutrófilos a PMA y se añade un compuesto no fluorescente. Si los neutrófilos producen radicales libres de oxígeno, este compuesto se oxida y se transforma en una sustancia fluorescente. La intensidad de la fluorescencia se mide en el citómetro, lo que permite evaluar la función de miles de neutrófilos de manera simultánea.
Serología:
Los análisis serológicos muestran con frecuencia hipergammaglobulinemia y niveles elevados de factores del complemento. Esto refleja una activación crónica del sistema inmune como respuesta a las infecciones persistentes.
Hemograma:
Aunque no es una prueba diagnóstica definitiva, el hemograma puede ayudar como método diferencial. En pacientes con EGC se pueden observar alteraciones en los leucocitos aun cuando no exista una infección activa en el organismo2.
CONCLUSIONES
La enfermedad granulomatosa crónica es un claro ejemplo de cómo una alteración genética puede comprometer gravemente la función del sistema inmune, haciendo que los pacientes sufran infecciones graves y repetitivas que afectan a su salud y calidad de vida. Su diagnóstico temprano es fundamental, y en este sentido las pruebas de laboratorio, en especial las basadas en citometría de flujo, resultan imprescindibles para detectar el fallo funcional de los fagocitos y orientar el manejo clínico. Todo esto pone de relieve la importancia del laboratorio clínico y biomédico no solo en el diagnóstico, sino también en la investigación y seguimiento de enfermedades poco frecuentes como esta.
BIBLIOGRAFÍA
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