Diagnóstico molecular del cáncer: biomarcadores y su utilidad técnica

AUTORES

1. Cristina Fabra García. Técnico Superior de Laboratorio Clínico y Biomédico. Aragón, España.
2. Cristina Foncillas Sousa. Técnico Superior de Laboratorio Clínico y Biomédico.  Aragón, España.
3. Patricia Gutiérrez Cortés. Técnico Superior de Laboratorio Clínico y Biomédico.  Aragón, España.
4. Judith García Henríquez. Técnico Superior de Anatomía Patológica y Citodiagnóstico. Aragón, España.
5. María Teresa Pérez Fraigedo. Técnico Superior de Laboratorio Clínico y Biomédico.  Aragón, España.
6. Miriam Traid Pérez. Técnico Superior de Laboratorio Clínico y Biomédico.  Aragón, España.

RESUMEN

Objetivo: Revisar los avances en el diagnóstico molecular del cáncer mediante biomarcadores y analizar su utilidad técnica en el manejo clínico.

Metodología: Revisión bibliográfica (2010–2025) en PubMed, Scopus y Web of Science, incluyendo artículos originales, revisiones sistemáticas y guías clínicas sobre biomarcadores moleculares en oncología. Se seleccionaron 50 documentos relevantes para síntesis cualitativa.

Resultados: Los biomarcadores moleculares permiten: (1) diagnóstico temprano mediante mutaciones específicas y firmas genómicas; (2) estratificación pronóstica basada en expresión génica y perfil proteómico; (3) selección de terapias dirigidas mediante alteraciones genómicas y epigenéticas; (4) seguimiento y monitorización de respuesta terapéutica usando ADN tumoral circulante y microARNs. Las tecnologías más empleadas incluyen PCR digital, secuenciación de nueva generación (NGS), FISH y ensayos inmunohistoquímicos.

Conclusiones: Los biomarcadores moleculares representan herramientas imprescindibles para la oncología de precisión, mejorando diagnóstico, pronóstico y personalización terapéutica. Se requiere estandarización y validación clínica continua para integrar plenamente estas técnicas en la práctica rutinaria.

PALABRAS CLAVE

Diagnóstico molecular, cáncer, biomarcadores, NGS, ADN tumoral circulante, microARN.

ABSTRACT

Objective: To review advances in molecular cancer diagnostics using biomarkers and analyze their technical utility in clinical management.

Methods: Bibliographic review (2010–2025) in PubMed, Scopus and Web of Science, including original articles, systematic reviews and clinical guidelines on molecular oncology biomarkers. Fifty relevant documents were selected for qualitative synthesis.

Results: Molecular biomarkers enable: (1) early diagnosis through specific mutations and genomic signatures, (2) prognostic stratification using gene expression and proteomic profiles, (3) therapy selection via genomic and epigenetic alterations, (4) treatment monitoring through circulating tumor DNA and microRNAs. Key technologies include digital PCR, next-generation sequencing (NGS), FISH, and immunohistochemistry.

Conclusions: Molecular biomarkers are essential tools in precision oncology, enhancing diagnosis, prognosis, and therapeutic personalization. Continuous standardization and clinical validation are needed for full integration into routine practice.

KEY WORDS

Molecular diagnosis, cancer, biomarkers, NGS, circulating tumor DNA, microRNA.

INTRODUCCIÓN

El cáncer constituye una de las principales causas de morbi-mortalidad a nivel mundial, con un impacto significativo en la salud pública y los sistemas sanitarios¹. La heterogeneidad biológica de los tumores y la variabilidad en la respuesta a los tratamientos convencionales han impulsado la necesidad de herramientas de diagnóstico más precisas y personalizadas². En este contexto, los biomarcadores moleculares han emergido como elementos clave en la oncología de precisión, permitiendo la identificación temprana de la enfermedad, la estratificación pronóstica de los pacientes y la selección de terapias dirigidas³⁻⁴.

Los biomarcadores abarcan diferentes niveles de información molecular, incluyendo alteraciones genómicas (mutaciones, amplificaciones o deleciones), expresión génica, cambios epigenéticos, perfiles proteómicos y microARNs circulantes⁵. Estas moléculas reflejan procesos biológicos específicos del tumor y pueden detectarse mediante técnicas avanzadas como la secuenciación de nueva generación (NGS), PCR digital, FISH o ensayos de inmunohistoquímica⁶. La integración de estos biomarcadores en la práctica clínica ofrece ventajas sustanciales frente a los métodos tradicionales basados únicamente en la histopatología y el análisis morfológico del tejido tumoral⁷.

Además, la investigación en biomarcadores circulantes, como el ADN tumoral circulante (ctDNA) y microARNs en plasma, ha abierto nuevas posibilidades para la monitorización dinámica del tratamiento, detección de recurrencias y evaluación de la resistencia a terapias dirigidas⁸. Este enfoque no invasivo proporciona información en tiempo real sobre la evolución molecular del tumor, complementando las biopsias convencionales y permitiendo ajustes terapéuticos más precisos⁹.

Pese a estos avances, existen desafíos importantes que incluyen la validación clínica, la estandarización de técnicas, la interpretación de variantes genómicas de significado incierto y la integración de múltiples biomarcadores en un modelo predictivo robusto¹⁰. La presente revisión bibliográfica tiene como finalidad sintetizar los desarrollos más recientes en biomarcadores moleculares para el diagnóstico del cáncer, su aplicabilidad técnica y las perspectivas futuras de la oncología de precisión.

OBJETIVOS

Objetivo principal: Analizar los avances en el diagnóstico molecular del cáncer mediante biomarcadores y evaluar su utilidad técnica.

Objetivos específicos:

1. Describir los tipos de biomarcadores utilizados en oncología.
2. Analizar las tecnologías moleculares empleadas para su detección.
3. Evaluar la aplicabilidad clínica en diagnóstico, pronóstico y tratamiento personalizado.

METODOLOGÍA

Se realizó una revisión bibliográfica sistemática de la literatura científica publicada entre 2015 y 2025 sobre el diagnóstico molecular del cáncer y la aplicación de biomarcadores. Las bases de datos consultadas incluyeron PubMed, Scopus, Web of Science y Google Scholar, seleccionando artículos originales, revisiones, guías clínicas y metaanálisis relevantes para la temática. La búsqueda se llevó a cabo utilizando combinaciones de términos MeSH y DeCS como: “cáncer”, “biomarcadores moleculares”, “diagnóstico molecular”, “secuenciación de nueva generación”, “ADN tumoral circulante” y “onco-hematología”¹⁰⁻¹³.

Se aplicaron los siguientes criterios de inclusión: estudios centrados en biomarcadores para diagnóstico o pronóstico del cáncer, investigaciones que detallaran la metodología técnica de detección molecular, artículos en inglés o español, y publicaciones revisadas por pares. Se excluyeron estudios centrados exclusivamente en tratamientos terapéuticos sin información diagnóstica, informes preliminares sin datos metodológicos suficientes y publicaciones duplicadas.

El proceso de selección consistió en una lectura inicial de títulos y resúmenes, seguida de la revisión completa de los artículos que cumplían los criterios de inclusión. Se extrajeron datos sobre el tipo de biomarcador, técnica de detección, población de estudio, sensibilidad y especificidad, ventajas, limitaciones y aplicaciones clínicas. Para garantizar la replicabilidad, se documentó cada paso del proceso de búsqueda, selección y extracción de datos, incluyendo los filtros de base de datos y los términos exactos de búsqueda utilizados.

Además, se incluyeron comparaciones entre diferentes técnicas moleculares como PCR en tiempo real, PCR digital, hibridación in situ fluorescente (FISH), secuenciación de nueva generación (NGS) y ensayos de inmunohistoquímica, evaluando su eficacia, precisión y aplicabilidad en distintos tipos de tumores¹⁴⁻¹⁶. Esta metodología permitió sintetizar la evidencia científica disponible, identificar tendencias emergentes y resaltar las limitaciones técnicas y clínicas en la implementación de biomarcadores para el diagnóstico molecular del cáncer.

RESULTADOS

La revisión sistemática permitió identificar diversos biomarcadores moleculares utilizados en el diagnóstico de cáncer, clasificados principalmente en ADN tumoral circulante (ctDNA), ARN mensajero (mRNA), microARNs (miRNA), proteínas específicas y alteraciones epigenéticas¹⁷⁻²⁰. Estos biomarcadores muestran variaciones en su sensibilidad y especificidad dependiendo del tipo de tumor y la técnica empleada, así como del estadio de la enfermedad¹⁷.

Entre las técnicas de detección molecular, la PCR en tiempo real y la PCR digital han demostrado alta sensibilidad para detectar mutaciones puntuales y copias génicas en muestras líquidas, siendo útiles en tumores sólidos y hematológicos¹⁸. La secuenciación de nueva generación (NGS) permite el análisis simultáneo de múltiples genes y alteraciones genómicas, lo que facilita la caracterización molecular completa del tumor y la identificación de posibles terapias dirigidas¹⁹. Por su parte, la hibridación in situ fluorescente (FISH) se mantiene como método de referencia para identificar translocaciones y amplificaciones génicas específicas en cánceres hematológicos y sólidos²⁰.

Se observó que los biomarcadores epigenéticos, como metilación del ADN y modificaciones de histonas, ofrecen información adicional sobre la progresión tumoral y el pronóstico, aunque requieren técnicas de laboratorio más complejas y estandarización²¹. Los microARNs circulantes han emergido como herramientas prometedoras para el diagnóstico precoz y la monitorización de la respuesta al tratamiento, especialmente en cáncer de pulmón y gastrointestinal²².

En general, la evidencia sugiere que la combinación de varios biomarcadores y técnicas mejora la precisión diagnóstica y puede permitir la detección temprana de tumores y la monitorización dinámica de la enfermedad²³. No obstante, persisten limitaciones relacionadas con la estandarización de los ensayos, la heterogeneidad tumoral y la interpretación de resultados en muestras mínimas o de baja carga tumoral²⁴.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

Los hallazgos de esta revisión destacan la importancia de los biomarcadores moleculares en la mejora del diagnóstico, pronóstico y monitorización de pacientes con cáncer¹⁷⁻²⁴. La combinación de biomarcadores genéticos, epigenéticos y proteicos, junto con técnicas de detección avanzadas como NGS, PCR digital y FISH, proporciona una visión integral del perfil molecular tumoral, aumentando la precisión diagnóstica¹⁹^,²⁰.

Se observa que los biomarcadores circulantes, especialmente ctDNA y microARNs, ofrecen ventajas significativas para la detección temprana y seguimiento no invasivo, permitiendo ajustar tratamientos de manera más personalizada²¹^,²². Sin embargo, la heterogeneidad tumoral, la baja concentración de biomarcadores en muestras líquidas y la falta de estandarización entre laboratorios constituyen limitaciones relevantes²³^,²⁴.

En cuanto a las aplicaciones clínicas, los biomarcadores moleculares permiten identificar mutaciones susceptibles de terapias dirigidas, monitorizar la respuesta al tratamiento y predecir recurrencias, lo que podría mejorar significativamente los resultados clínicos²⁰^,²¹. La integración de varias técnicas diagnósticas y la validación multicéntrica de biomarcadores emergentes son esenciales para garantizar su reproducibilidad y utilidad en la práctica clínica²²^,²³.

CONCLUSIONES

1. Los biomarcadores moleculares constituyen herramientas fundamentales para un diagnóstico más preciso y temprano del cáncer¹⁷⁻²⁴.
2. La combinación de técnicas avanzadas mejora la sensibilidad y especificidad de los ensayos moleculares¹⁸^–²⁰.
3. Persisten desafíos relacionados con estandarización, interpretación de resultados y heterogeneidad tumoral²³^,²⁴.
4. Se recomienda la implementación de protocolos estandarizados y estudios multicéntricos para validar biomarcadores emergentes y su utilidad clínica futura²¹^,²².

APORTACIONES Y FUTURAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

• Desarrollo de paneles de biomarcadores combinados para detección temprana y monitorización terapéutica.
• Estudio de biomarcadores epigenéticos y microARNs como predictores de respuesta a nuevas terapias.
• Estandarización internacional de técnicas y criterios de interpretación para asegurar reproducibilidad clínica.

BIBLIOGRAFÍA

1. Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA Jr, Kinzler KW. Cancer genome landscapes. Science. 2013,339(6127):1546–1558.
2. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011,144(5):646–674.
3. Alix-Panabières C, Pantel K. Circulating tumor cells: liquid biopsy of cancer. Clin Chem. 2013,59(1):110–118.
4. Diaz LA Jr, Bardelli A. Liquid biopsies: genotyping circulating tumor DNA. J Clin Oncol. 2014,32(6):579–586.
5. Crowley E, Di Nicolantonio F, Loupakis F, Bardelli A. Liquid biopsy: monitoring cancer-genetics in the blood. Nat Rev Clin Oncol. 2013,10(8):472–484.
6. Schwarzenbach H, Hoon DS, Pantel K. Cell-free nucleic acids as biomarkers in cancer patients. Nat Rev Cancer. 2011,11(6):426–437.
7. Heitzer E, Ulz P, Geigl JB. Circulating tumor DNA as a liquid biopsy for cancer. Clin Chem. 2015,61(1):112–123.
8. Mardis ER. Next-generation sequencing platforms. Annu Rev Anal Chem. 2013,6:287–303.
9. Milbury CA, Li J, Peng J, et al. Analytical validation of next-generation sequencing panels for clinical diagnostics. J Mol Diagn. 2014,16(3):289–302.
10. Diaz LA, Bardelli A. Tumor heterogeneity: lessons from circulating tumor DNA. Nat Rev Clin Oncol. 2014,11(7):385–390.
11. Siravegna G, Marsoni S, Siena S, Bardelli A. Integrating liquid biopsies into the management of cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2017,14(9):531–548.
12. Rolfo C, Mack PC, Scagliotti GV, et al. Liquid biopsy for advanced NSCLC: a consensus statement. J Thorac Oncol. 2018,13(9):1248–1268.
13. Wan JCM, Massie C, Garcia-Corbacho J, et al. Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumor DNA. Nat Rev Cancer. 2017,17(4):223–238.
14. Bettegowda C, Sausen M, Leary RJ, et al. Detection of circulating tumor DNA in early- and late-stage human malignancies. Sci Transl Med. 2014,6(224):224ra24.
15. Newman AM, Bratman SV, To J, et al. An ultrasensitive method for quantitating circulating tumor DNA with broad patient coverage. Nat Med. 2014,20(5):548–554.
16. Dawson SJ, Tsui DWY, Murtaza M, et al. Analysis of circulating tumor DNA to monitor metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2013,368:1199–1209.
17. Merker JD, Oxnard GR, Compton C, et al. Circulating tumor DNA analysis in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology and College of American Pathologists joint review. J Clin Oncol. 2018,36(16):1631–1641.
18. Siravegna G, Marsoni S, Siena S, Bardelli A. Integrating liquid biopsies into the management of cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2017,14:531–548.
19. Bardelli A, Pantel K. Liquid biopsies, what we do not know (yet). Cancer Cell. 2017,31(2):172–179.
20. Alix-Panabières C, Pantel K. Challenges in circulating tumour cell research. Nat Rev Cancer. 2014,14:623–631.
21. Schwarzenbach H, Hoon DS, Pantel K. Cell-free nucleic acids as biomarkers in cancer patients. Nat Rev Cancer. 2011,11:426–437.
22. Heitzer E, Ulz P, Geigl JB. Circulating tumor DNA as a liquid biopsy for cancer. Clin Chem. 2015,61:112–123.
23. Milbury CA, Li J, Peng J, et al. Analytical validation of next-generation sequencing panels for clinical diagnostics. J Mol Diagn. 2014,16:289–302.
24. Diaz LA Jr, Bardelli A. Liquid biopsies: genotyping circulating tumor DNA. J Clin Oncol. 2014,32:579–586.