Enfermedad de pompe de inicio infantil. A propósito de dos casos

AUTORES

1. Javier Sainz García. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
2. Amaia Salinas Uhalte. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Arnau Vilanova. Lleida, España.
3. Marta Alonso Escudero. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
4. Ana Villalba Magallón. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
5. Isabel Tena Santafé. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
6. María Abad Montañes. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Pompe, también conocida como enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo II, es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen GAA que provocan una deficiencia de la enzima alfa-glucosidasa ácida. Existen 2 presentaciones clínicas: la Enfermedad de Pompe de inicio Infantil y la enfermedad de Pompe de inicio tardío, con sus principales diferencias en la edad de inicio, afectación orgánica y gravedad de la enfermedad. La evaluación de la actividad de la alfa-glucosidasa ácida en una gota de sangre seca es la prueba de detección de primera línea. Posteriormente debe confirmarse mediante análisis genético. El tratamiento modificador de la enfermedad con terapia de reemplazo enzimático ha alterado la historia natural de la enfermedad. Actualmente se están evaluando terapias novedosas más eficaces, incluidas terapias de reemplazo enzimático de segunda generación, chaperonas moleculares y enfoques de terapia genética.

OBJETIVO: Presentar dos casos clínicos de enfermedad de Pompe, así como su proceso, tratamiento y evolución.

PRESENTACIÓN DE LOS CASOS CLÍNICOS:

Paciente de 10 meses que ingresa en Unidad de Cuidados Intensivos por miocarditis. Durante su ingreso se objetiva hipotonía, arreflexia y fenotipo peculiar. Se completa estudio neurometabólico diagnosticando enfermedad de Pompe. Recibe tratamiento con agalsidasa alfa durante 4 años. Posteriormente empeoramiento progresivo, con éxitus a los 5 años de edad.

Paciente de 7 meses que ingresa en Unidad de Cuidados Intensivos por miocarditis. Durante ingreso se objetiva hipoactividad, arreflexia y somnolencia. Se completa estudio neurometabólico diagnosticando enfermedad de Pompe. Recibe tratamiento con avalglucosidasa alfa, que continúa actualmente.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES: La enfermedad de Pompe conlleva una morbilidad significativa debido a su afectación multisistémica a pesar del enfoque terapéutico actual.

En la actualidad se están realizando avances en cribado neonatal que podrían suponer un diagnóstico y tratamiento precoz, modificando la historia natural de la enfermedad.

PALABRAS CLAVE

Enfermedad de depósito, glucógeno, Pompe, terapia de reemplazo enzimático.

ABSTRACT

INTRODUCTION: Pompe disease, also known as glycogen storage disease type II, is an autosomal recessive disorder caused by mutations in the GAA gene that lead to a deficiency of the enzyme acid alpha-glucosidase. Two main clinical forms are recognized: Infantile-Onset Pompe Disease (IOPD) and Late-Onset Pompe Disease (LOPD), which primarily differ in age of onset, organ involvement, and disease severity. Measurement of acid alpha-glucosidase activity in a dried blood spot serves as the first-line screening test, which must subsequently be confirmed by genetic analysis.

Disease-modifying treatment with enzyme replacement therapy has significantly altered the natural history of Pompe disease. Currently, novel and more effective therapeutic approaches are being evaluated, including second-generation enzyme replacement therapies, molecular chaperones, and gene therapy strategies.

OBJECTIVE: To present two clinical cases of Pompe disease, describing their clinical course, treatment, and follow-up

CASE PRESENTATION:

A 10-month-old patient was admitted to the Intensive Care Unit with myocarditis. During hospitalization, hypotonia, areflexia, and distinctive facial features were observed. A comprehensive neurometabolic evaluation was performed, leading to the diagnosis of Pompe disease. The patient received treatment with alglucosidase alfa for four years. Subsequently, progressive clinical deterioration occurred, resulting in death at five years of age.

A 7-month-old patient was admitted to the Intensive Care Unit with myocarditis. During hospitalization, hypoactivity, areflexia, and somnolence were noted. A complete neurometabolic work-up confirmed the diagnosis of Pompe disease. The patient was started on avalglucosidase alfa therapy, which is ongoing at present.

DISCUSSION AND CONCLUSIONS: Pompe disease is associated with significant morbidity due to its multisystemic involvement, despite current therapeutic approaches. At present, advances in newborn screening are being developed, which may enable earlier diagnosis and treatment, thereby modifying the natural history of the disease.

KEY WORDS

Storage disease, glycogen, pompe, enzyme replacement therapy.

INTRODUCCIÓN

La EP, también conocida como enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo II, es un trastorno metabólico con herencia autosómica recesiva monogénico poco frecuente, causado por mutaciones en el gen de la alfa-glucosidasa ácida (GAA)¹. La producción deficiente de la proteína GAA causa un acúmulo de glucógeno lisosomal, principalmente a nivel del sistema nervioso central, músculo esquelético y cardíaco. En consecuencia, esta acumulación causa disfunción celular y daño muscular. Hasta la fecha, se han identificado más de 600 mutaciones asociadas con el gen GAA², algunas de las cuales son prevalentes en grupos étnicos y regiones geográficas específicos³.

La EP presenta una marcada heterogeneidad clínica y se clasifica en dos fenotipos principales de acuerdo con la edad de inicio, la tasa de progresión, la gravedad y el grado de afectación orgánica: la EPI y la EIT⁴. La EPI constituye el fenotipo de mayor severidad, caracterizado por una miocardiopatía hipertrófica de rápida evolución y una debilidad muscular generalizada presente desde el nacimiento, que con frecuencia conduce a la mortalidad durante los dos primeros años de vida [6]. En contraste, la EIT comprende las formas de inicio en la infancia, adolescencia y edad adulta. Los individuos con EIT suelen manifestar una debilidad muscular proximal progresiva e insuficiencia respiratoria, con afectación muscular de intensidad variable. Su inicio puede ocurrir desde la infancia hasta la sexta década de la vida. La progresión de la EIT es más lenta en comparación con la EPI, aunque finalmente compromete al sistema respiratorio, derivando en una insuficiencia respiratoria, siendo ésta la principal causa de mortalidad en este fenotipo⁵. Es importante a su vez conocer que la EP presenta un espectro sintomático que puede solaparse con el de otros trastornos neuromusculares, principalmente las distrofias musculares facio-escapulo-humeral, de Duchenne y de Becker.

El diagnóstico temprano, al igual que el seguimiento multidisciplinar oportuno de la EP son fundamentales, dada la disponibilidad de tratamientos modificadores de la enfermedad, con un beneficio en la calidad de vida de los pacientes⁶.

PRESENTACIÓN DE LOS CASOS CLÍNICOS

Caso clínico 1:

Paciente varón de 10 meses de edad, primer hijo de padres no consanguíneos y con cribado neonatal metabólico normal, que ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCI-P) procedente de servicio de Urgencias Pediátricas (UP) ante cuadro compatible con miocarditis aguda. Como antecedentes personales destacan un desarrollo ponderal en percentiles bajos, dificultades para la succión tras periodo neonatal, así como infecciones respiratorias de vía aérea superior frecuentes.

Consulta por cuadro de fiebre y dificultad respiratoria de 2 días de evolución, que no mejora con tratamiento broncodilatador. A la exploración física destaca taquicardia a 150 latidos por minuto (lpm), con soplo sistólico III/VI a la auscultación, taquipnea con 60 respiraciones por minuto (rpm), tiraje subcostal e intercostal, además de hipoventilación generalizada. En la exploración neurológica se objetiva hipoactividad e hipotonía generalizada, arreflexia de extremidades superiores e inferiores, con actitud en libro abierto, así como fenotipo peculiar: puente nasal ancho, frente amplia, boca en carpa e hipomimia facial.

En servicio de UP y previo al ingreso se realiza radiografía de tórax en la que se objetiva cardiomegalia, electrocardiograma en el que visualizan signos de hipertrofia de ventrículo izquierdo y analítica sanguínea con elevación de creatinkinasa (CK): 1710 U/L) y perfil hepático (GOT: 732 U/L; GPT 338 U/L; LDH 1756 U/L).

Durante su ingreso en UCI-P precisa expansión de volemia con suero salino fisiológico a 15 cc/kg por oliguria y tensión arterial en límite bajo de la normalidad, manteniéndose posteriormente hemodinámicamente estable sin soporte inotrópico. A nivel respiratorio precisa inicio de soporte con ventilación mecánica no invasiva (VMNI) para mantener adecuada oxigenación y ventilación, nutrición enteral por sonda nasogástrica (SNG) y parenteral para mantener adecuados aportes energéticos, así como tratamiento antibiótico con cefotaxima a 200 mg/kg/día por análisis de orina compatible con infección del tracto urinario, confirmando posteriormente aislamiento en urocultivo de Proteus. Además, se comienza tratamiento con levo-tiroxina tras detección de hipotiroidismo central.

Ante la alta sospecha de cuadro de patología neurológica y/o metabólica se realiza estudio con: electroneurograma en el que se objetiva una intensa actividad de denervación aguda, compatible con enfermedad de motoneurona inferior (se descarta atrofia muscular espinal mediante estudio genético); ecografía abdominal con hallazgos de hepatomegalia; y determinación de actividad de alfa-glucosidasa ácida en sangre seca, en la que se objetivan valores compatibles con enfermedad de Pompe, por lo que se comienza terapia de reemplazo enzimático (TRE) con agalsidasa alfa a 20 mg/kg. Posteriormente se completa estudio genético en el que se encuentran la mutaciones c.875 A>G (p.Y292C) y c.1933G>T (p.D645Y) en heterocigosis en el gen GAA, confirmando el diagnóstico.

Tras 6 meses de tratamiento, el paciente presenta sedestación estable sin apoyo, durante 3-4 minutos, manteniendo las piernas en ángulo de 90 grados. Además ejerce fuerza contra resistencia y utiliza las manos para jugar y coger objetos.

Durante los meses posteriores, el paciente presenta un empeoramiento progresivo a pesar del tratamiento enzimático:

A los 2 años y medio de edad se realiza videofluoroscopia por episodios frecuentes de atragantamiento, evidenciando una disfagia orofaríngea moderada-severa. Se pauta alimentación con consistencia miel y espesantes para mejorar la seguridad en la alimentación, así como rehabilitación con logopeda.

A los 3 años de edad presenta cuadro de dificultad respiratoria en contexto de atragantamiento, precisando reanimación cardiopulmonar avanzada y administración de adrenalina e intubación orotraqueal, por lo que se decide intervención quirúrgica para colocación de gastrostomía para alimentación y traqueostomía para ventilación.

Tras 27 meses de tratamiento, el paciente no mantiene sedestación, presenta contracturas articulares y ejerce escasa fuerza contra resistencia.

Posteriormente, en contexto de progresión de enfermedad de base y síntomas respiratorios, se produce desenlace con fallecimiento a los 5 años de edad.

Caso clínico 2:

Paciente de sexo femenino de 7 meses de edad, primera hija de padres no consanguíneos y con cribado neonatal metabólico normal, que ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCI-P) procedente de servicio de Urgencias Pediátricas (UP) ante cuadro compatible con miocarditis aguda. Como antecedentes personales destacan episodios de sibilantes recurrentes con adecuada ganancia ponderoestatural.

Consulta en servicio de UP derivado desde centro de salud por cuadro de dificultad respiratoria con tiraje subcostal, sin mejoría tras tratamiento broncodilatador. A la exploración destaca taquipnea a 80 rpm, hipoventilación marcada e hipoxemia. En la exploración neurológica se objetiva hipoactividad, arreflexia de extremidades superiores e inferiores e hipomimia facial.

En servicio de UP y previo al ingreso se realiza radiografía de tórax en la que se objetiva cardiomegalia severa y derrame pleural, electrocardiograma en el que visualizan signos de hipertrofia miocárdica generalizada y analítica sanguínea con elevación de creatinkinasa (CK): 456 U/L) y pro-BNP 37.162 pg/mL.

Durante su ingreso en UCI-P precisa soporte vasoactivo con bomba de infusión continua (BIC) de milrinona, manteniendo correctas tensiones arteriales, permitiendo suspender a los 4 días de ingreso. Además, se comienza BIC de furosemida ante oliguria, que mantiene durante 10 días, con posterior modificación a vía oral, junto a espironolactona y propranolol. A nivel respiratorio precisa soporte con ventilación mecánica no invasiva (VMNI) para mantener adecuada oxigenación y ventilación, con administración de nebulizaciones de salbutamol y corticoterapia en contexto de infección respiratoria por rinovirus. Recibe soporte con nutrición enteral con SNG, además de completar estudio con videofluoroscpia que evidencia alteración grave de la eficacia y seguridad de la deglución. A nivel infeccioso recibe tratamiento antibiótico con meropenem ante aislamiento de Acinetobacter baumanii y Morganella morganii en frotis rectal epidemiológico.

A la exploración neurológica destaca hipomimia facial, hipoactividad y arreflexia. Ante la alta sospecha de cuadro de patología neurológica y/o metabólica, se extrae sangre para determinación de actividad enzimática de alfa-glucosidasa en linfocitos y orina para determinación de tetraglucosacárido, confirmando enfermedad de Pompe. Posteriormente se comienza tratamiento con avalglucosidasa alfa a 40 mg/kg. En estudio genético realizado, se encuentra mutación en el gen GAA (NM_000152.5):c.1796C>A (p.Ser599Tyr) y (NM_000152.5):c.2252T>C (p.Leu751Pro) en heterocigosis.

Durante el período de tratamiento: a nivel cardiológico, la paciente presenta mejoría franca de la hipertrofia miocárdica, pudiendo suspender tratamiento de base con bisoprolol; A nivel respiratorio, precisa oxigenoterapia con gafas nasales a 0.5 litros por minuto, realiza fisioterapia respiratoria y aspiración de secreciones, junto a nebulizaciones de bromuro de ipratropio y budesonida; a nivel de nutrición, se realizan videofluoroscopias seriadas, en las que se visualiza disgafia orofaríngea con mejoría progresiva de la eficacia, por lo que se retira SNG y se inicia alimentación complementaria con espesante y alimentos chafados; a nivel neurológico se realiza seguimiento mediante Alberta Infant Motor Scale (AIMS Score), obteniendo una puntuación de 32, equivalente a <P3 para su edad (prono 12, supino 9, sentada 10, bipedestación 1). Se objetiva mejoría de la hipomimia facial y del tono, mantiene sedestación estable, es capaz de voltearse ella sola, gatea y se mantiene de pie con apoyo.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

La EP es un trastorno de almacenamiento lisosomal autosómico recesivo, caracterizado por deficiencia de la alfa-glucosidasa ácida (GAA) y acumulación progresiva de glucógeno en músculo esquelético, cardíaco y otros tejidos. La presentación clínica varía desde formas de inicio infantil graves (EPI), con rápida progresión y alta mortalidad en los primeros años de vida, hasta formas de inicio tardío (EIT) con afectación muscular y respiratoria progresiva.

El caso 1 correspondió a un varón con diagnóstico de enfermedad de Pompe infantil clásica, manifestada antes del primer año de vida, con cardiomiopatía hipertrófica severa, hipotonía generalizada y retraso motor. A pesar del inicio precoz del tratamiento con alglucosidasa alfa a 20 mg/kg, el paciente presentó una evolución tórpida con progresión de la debilidad muscular, insuficiencia respiratoria y disfagia orofaríngea, que finalmente derivaron en la necesidad de traqueostomía y gastrostomía, y en el desenlace fatal a los 5 años de edad. Este curso clínico es consistente con lo descrito para la forma infantil clásica de la EP, en la que la ausencia casi total de actividad enzimática (<1 %) condiciona una acumulación masiva de glucógeno y daño miocárdico y muscular irreversibles, incluso bajo tratamiento.

Por el contrario, el caso 2 correspondió a una lactante con una presentación inicial similar en cuanto a compromiso cardiaco y neuromuscular. Tras la administración de avalglucosidasa alfa a dosis de 40 mg/kg, la paciente mostró una notable mejoría de la hipertrofia miocárdica, aunque la evolución del tono muscular, la motricidad gruesa y la función deglutoria fue más gradual. La recuperación parcial de la función deglutoria permitió iniciar progresivamente la alimentación oral. Esta formulación de segunda generación, con mayor afinidad por el receptor de manosa-6-fosfato, podría favorecer la captación lisosomal y la degradación del glucógeno acumulado, pero la respuesta neuromuscular sigue siendo variable. Aunque los resultados cardíacos fueron muy alentadores, el pronóstico a largo plazo permanece incierto, y se requiere seguimiento continuo para evaluar la evolución funcional y posibles complicaciones.

El desenlace fatal del caso clínico 1 por infección respiratoria resalta la vulnerabilidad de estos pacientes a complicaciones pulmonares, aun con tratamiento específico como la TRE. La insuficiencia respiratoria secundaria al compromiso muscular, combinada con episodios de aspiración y neumonía, constituye la principal causa de mortalidad en la EPI.

La evidencia actual señala que el inicio temprano del tratamiento, idealmente antes de la aparición de daño muscular irreversible, mejora de forma significativa la supervivencia y la función motora. Por todo ello es de vital importancia la sospecha clínica y el diagnóstico temprano de la EP. Asimismo, el abordaje multidisciplinar, incluyendo soporte respiratorio, fisioterapia motora y respiratoria, nutrición adecuada y seguimiento cardiológico y neurológico, sigue siendo esencial para maximizar la respuesta al tratamiento y la calidad de vida.

Finalmente, estos casos ponen de manifiesto que, pese a los avances terapéuticos, la enfermedad de Pompe infantil continúa siendo un reto clínico. La aparición de nuevas moléculas como la avalglucosidasa alfa, junto con terapias génicas en desarrollo, ofrece una perspectiva alentadora para modificar el curso natural de esta enfermedad devastadora.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no presentar conflictos de intereses en relación con la preparación y publicación de este artículo.

FINANCIACIÓN

No se ha contado con ningún tipo de financiación para la realización de este trabajo.

BIBLIOGRAFÍA

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