Etiología de la hipofosfatemia. A propósito de un caso

29 marzo 2024

 

AUTORES

  1. Daniel Joaquín Aladrén Gonzalvo. Facultativo Especialista de Área en Nefrología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
  2. Arancha Ayete Andreu. Facultativo Especialista de Área en Oncología radioterápica. Hospital Universitario Miguel Servet. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
  3. Andrea Becerra Aineto. Médico Interno Residente en Medicina de Familia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
  4. Natalia Canales Barrón. Médico Interno Residente en Medicina de Familia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
  5. Adriana Escrivá Mayoral. Médico Interno Residente en Medicina de Familia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.
  6. Victoria Ibáñez Rubio. Médico Interno Residente en Medicina de Familia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragonés de Salud. Zaragoza. España.

 

RESUMEN

La hipofosfatemia es un trastorno iónico que se da en torno al 5% de los pacientes hospitalizados. Para su evaluación se debe determinar el mecanismo de acción que la produce. Es importante la evaluación de la eliminación renal de fósforo.

Presentamos un caso de hipofosfatemia, atribuida a la administración de venetoclax, fármaco empleado como tratamiento de la leucemia linfoide crónica.

PALABRAS CLAVE

Hipofosfatemia, etiología, farmacoterapia.

ABSTRACT

Hypophosphatemia is an electrolyte disorder that occurs in about 5% of hospitalized patients. Mechanism of action that produces it must be determined. Also, it is important to study the renal phosphorus excretion.

We present a case of hypophosphatemia attributed to the administration of venetoclax, a drug used in the treatment of chronic lymphoid leukemia.

KEY WORDS

Hypophosphatemia, etiology, drug therapy.

INTRODUCCIÓN

El fósforo es un anión que participa en diferentes procesos biológicos, siendo un componente fundamental de las membranas lipídicas y ácidos nucleicos, así como en la regulación de procesos enzimáticos. La mayor parte, en torno al 85%, lo encontramos en hueso, siendo el fósforo circulante menos del 1%1.

Su regulación depende de la acción de la paratohormona, calcitriol (vitamina D activa), calcitonina y del factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23), quienes intervienen en su absorción, eliminación y en los depósitos. Además, los órganos encargados de su modulación son el hueso, intestino y el riñón2.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Paciente mujer de 78 años que presenta, antes del ingreso actual, antecedentes personales de dislipemia, síndrome depresivo, osteoporosis con fracturas vertebrales secundarias, enfermedad renal crónica G4 A2 de etiología no filiada y leucemia linfoide crónica, diagnosticada en 2014 y en tratamiento, desde hace 6 años, con ibrutinib en primera línea de tratamiento.

Durante seguimiento en consultas de hematología, se evidencia aumento de adenopatías, aparición de síndrome constitucional y aumento progresivo de linfocitos en controles analíticos. Estos datos suponían una pérdida de respuesta a ibrutinib.

Por ello, se decide inicio de segunda línea terapéutica con un esquema basado en rituximab y venetoclax, motivo por el que ingresa la paciente.

Se inicia venetoclax a dosis de 20 mg diarios durante los primeros 7 días. En un control analítico realizado 72 horas tras el inicio de la terapia, se evidencian alteraciones iónicas, motivo por el que se realiza consulta al servicio de nefrología.

Estas consisten en hipofosfatemia, la cual se considera severa, ya que se obtienen concentraciones séricas de fósforo de 0.23 mg/dL. Se asocia a leve hipopotasemia, con cifras de 3.2 mEq/L.

El resto de iones estudiados (sodio, cloro, calcio y magnesio) se encontraban dentro del rango de la normalidad. Tampoco se observaron alteraciones del equilibrio ácido-base. La función renal se mantuvo estable, manteniendo cifras de creatinina plasmática similar a las que presentaba previamente al ingreso.

Ante la gravedad de la hipofosfatemia, se inicia tratamiento de reposición. Se administraron aportes de fósforo por vía endovenosa, en forma de monofosfato de potasio, a dosis de 5 mg de fósforo por kilogramo de peso de la paciente en perfusión continua durante 6 horas.

Se realizó un primer control tras el inicio del tratamiento a las 6 horas, en el cual se objetiva una concentración de fósforo plasmática de 1.55 mg/dL. Se decidió entonces la suspensión de aportes endovenosos, continuándolos por vía oral.

Se determinaron iones en orina, para evaluar su etiología. A partir de este resultado, se calcularon las pérdidas renales de fósforo, obteniendo una excreción fraccional de fósforo (EFF) del 42% y una reabsorción tubular de fósforo (RTF) del 57%. Esta determinación se realizó 4 horas tras el comienzo de administración de aportes de fósforo endovenosos.

Estos valores indican un incremento de eliminación en orina de fósforo. Por ello, se comprobaron posibles causas de la misma. Presentaba niveles adecuados de paratohormona y vitamina D, además de que la concentración de calcio en plasma era normal. Se revisaron fármacos administrados en últimos días, no hallando uno que justifica la alteración iónica en cuestión, salvo el venetoclax, el cual, además, presentaba correlación temporal.

Por ello y, ante la ausencia de evidencia de otra etiología, se asumió dicho fármaco como causante de la hipofosfatemia. Se mantuvo, por tanto, tratamiento oral con aportes de fósforo durante todo el tratamiento con venetoclax, solo volviendo a objetivar disminución de la fosfatemia al incrementar la dosis a 100 mg diarios del fármaco.

 

DISCUSIÓN

La hipofosfatemia está definida como una concentración en suero o plasma de fósforo inorgánico anormalmente baja. La incidencia de esta alteración iónica en pacientes hospitalizados varía en función de los diferentes trabajos, pudiendo alcanzar hasta el 5% de estos, si se toma como referencia una concentración menor a 2.5 mg/dL. La hipofosfatemia severa (< 1 mg/dL) es mucho menos frecuente (0.1-0.2%)3.

Las manifestaciones clínicas son causadas por el descenso del 2-3 difosfoglicerato (2,3-DPG) eritrocitario, que provoca un incremento de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno y el descenso del adenotrifosfato (ATP) intracelular necesario para el adecuado funcionamiento celular. La clínica se evidencia ante la coexistencia de cifras menores a 1.0-1.5 mg/dL y una depleción crónica de fósforo. Esta clínica incluye alteraciones cardiacas (insuficiencia cardiaca), musculares (debilidad, miopatía, rabdomiolisis), óseas (osteomalacia, raquitismo), del sistema nervioso central o incluso hemólisis en hipofosfatemia severa, entre otras2,4.

En cuanto a su evaluación, se debe valorar de inicio la posibilidad de una pseudohipofosfatemia, que se da, por ejemplo, por interferencia con leucemia aguda, mieloma múltiple o bilirrubina, entre otros5. Una vez descartada, la etiología puede dividirse según su mecanismo de acción2,6,7,8,9,10,11,12,13:

  • Disminución de absorción intestinal de fósforo: déficit o resistencia de vitamina D, diarrea crónica o esteatorrea y toma de fármacos antiácidos ligantes del fósforo. También en situaciones de intoxicación aguda por alcohol o en alcoholismo crónico se objetiva hipofosfatemia con frecuencia.
  • Redistribución del fósforo extracelular: situaciones de alcalosis respiratoria estimulan la glicolisis al aumentar el pH intracelular, siendo incluso esta la causa más frecuente de hipofosfatemia en pacientes hospitalizados según algunos trabajos. Síndrome del hueso hambriento tras paratiroidectomía. Cetoacidosis o hiperglucemia no cetósica, se pueden observar situaciones de hipofosfatemia tras corrección del trastorno con insulina. También es frecuente observar esta alteración iónica tras nutrir a pacientes malnutridos o alcohólicos (refeeding syndrome).
  • Aumento de excreción renal de fósforo: en el hiperparatiroidismo primario se incrementa la fracción de excreción de fósforo, asociándose a hipercalcemia. Este aumento de excreción se produce por alteraciones en la reabsorción tubular de fósforo como en el síndrome de Fanconi, donde encontramos hiperfosfaturia asociada a otras alteraciones tubulares (glucosuria, aminoaciduria, acidosis tubular renal, hipouricemia…) o en el raquitismo hereditario hipofosfatémico con hipercalciuria, enfermedad hereditaria autosómica recesiva donde se ve alterado el cotransportador NPT2c. El raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X se caracteriza por hipofosfatemia, fosfaturia y reducción de absorción intestinal de fósforo y calcio, por alteración del gen PHEX, provocando un incremento de producción de fosfatoninas. En el trasplante renal, también es frecuente encontrar hipofosfatemia, provocada por la existencia de hiperparatiroidismo previo, exceso de FGF-23, déficit de vitamina D o por la propia inmunosupresión. Por último. Se han reportado una gran lista de fármacos que incrementan la excreción urinaria de fósforo, algunos ejemplos son: diuréticos, calcitonina, esteroides, quimioterápicos (imatinib), inhibidores mTOR, inhibidores VEGF, aminoglucósidos, hierro intravenoso.

 

Para establecer el mecanismo de acción por el cual un paciente tiene hipofosfatemia se deben estudiar estos procesos (PTH, vitamina D, calcio, magnesio, equilibrio ácido-base, fármacos administrados, estado glucémico…) y resulta imprescindible conocer si existe un incremento de su excreción urinaria. Para ello, una forma sencilla es mediante el cálculo de la excreción fraccional de fósforo (EFF) y la reabsorción tubular de fósforo (RTF), para lo cual solo se precisa una analítica de sangre y estudio de iones en muestra de orina simple. Una EFF superior al 20% y una RTF inferior al 80% nos indicaría un incremento de su eliminación renal13.

En nuestro caso, una vez descartadas las etiologías antes descritas, se comprobó mediante estos cálculos, que existía un incremento de concentración de fósforo en la orina. La única causa que se halló en la paciente fue la administración de venetoclax, ya reportado en otras publicaciones. Además, existía una correlación temporal y no precisó de nuevos aportes de fósforo tras finalizar el esquema terapéutico14.

 

 

CONCLUSIONES

– La hipofosfatemia es un trastorno con una incidencia no despreciable en pacientes hospitalizados, con posibles consecuencias muy negativas para ellos.

– Existen múltiples causas para su desarrollo, siendo imprescindible una adecuada anamnesis, así como determinar si existe una excreción renal de fósforo aumentada, para esclarecer su mecanismo de acción.

 

BIBLIOGRAFÍA

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