Fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de la hipertermia maligna. Una revisión completa

Nº de DOI:10.34896/RSI.2024.82.56.001

AUTORES

1. Marlith Gabriela Mora González. Médico General. Adscrita del Hospital Básico San Vicente de Paul. Graduada de la Universidad Nacional de Loja. (Arenillas-Ecuador).
2. Santiago Efraín Morales Rodríguez. Médico General. Adscrito del Centro De Salud Piñas. Graduado de la Universidad De Cuenca. (Piñas-Ecuador).
3. Evelyn Gissela Salguero Alarcón. Médico General. Adscrita del Hospital Básico Central. Graduada de la Universidad Regional Autónoma de los Andes. (Latacunga-Ecuador).
4. Leandro Olivero Hurtado Herdoiza. Médico General. Adscrito del Hospital Básico San Vicente de Paúl. Graduado de la Universidad Estatal de Guayaquil. (Arenillas-Ecuador).
5. Marcos Bernardo Daul Armijos. Magister en Prevención de Riesgos Laborales. Adscrito del Hospital San Vicente de Paúl. Graduado de la Universidad Estatal de Guayaquil. (Pasaje-Ecuador).
6. Jessica Cecilia Jaramillo Salazar. Médico General. Adscrita del Hospital General Doctor Gustavo Domínguez. Graduada de la Universidad Central del Ecuador. (Santo Domingo-Ecuador).

RESUMEN

La hipertermia maligna (HM) es un trastorno farmacogenético poco común pero potencialmente mortal, caracterizado por una respuesta hipermetabólica a ciertos agentes desencadenantes, particularmente durante la anestesia. Comprender la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento de la MH es fundamental para que los proveedores de atención médica puedan gestionar y prevenir eficazmente los eventos adversos asociados con esta afección. La fisiopatología de la MH implica mutaciones genéticas principalmente en el gen del receptor de rianodina (RYR1) y el gen CACNA1S, lo que afecta la fisiología muscular y conduce a una liberación anormal de calcio e hipercontracción muscular. Las vías bioquímicas implicadas en el desarrollo de la HM incluyen la desregulación de los niveles de calcio intracelular y los procesos metabólicos. El diagnóstico de HM se basa en el reconocimiento de signos clínicos como taquicardia inexplicable, hipercapnia, rigidez muscular e hipertermia, junto con el uso de pruebas de diagnóstico como la prueba de contractura de cafeína-halotano y pruebas genéticas para detectar mutaciones conocidas. Las intervenciones médicas inmediatas, incluida la interrupción de los agentes desencadenantes, las medidas de enfriamiento y la administración de dantroleno, son esenciales durante una crisis de HM. Las estrategias de manejo a largo plazo se centran en evitar los agentes desencadenantes, el asesoramiento genético y la estrecha vigilancia de la recurrencia. Esta revisión integral tiene como objetivo profundizar en los detalles intrincados de la HM, arrojando luz sobre sus mecanismos fisiopatológicos, enfoques de diagnóstico y modalidades terapéuticas para mejorar la conciencia clínica y optimizar los resultados de los pacientes.

PALABRAS CLAVE

Hipertermia maligna, fisiopatología, diagnóstico, tratamiento.

ABSTRACT

Malignant hyperthermia (MH) is a rare but potentially life-threatening pharmacogenetic disorder characterised by a hypermetabolic response to certain triggering agents, particularly during anaesthesia. Understanding the pathophysiology, diagnosis and treatment of MH is critical for healthcare providers to effectively manage and prevent adverse events associated with this condition. The pathophysiology of MH involves genetic mutations primarily in the ryanodine receptor gene (RYR1) and the CACNA1S gene, which affects muscle physiology and leads to abnormal calcium release and muscle hypercontraction. Biochemical pathways involved in the development of MH include dysregulation of intracellular calcium levels and metabolic processes. The diagnosis of MH is based on the recognition of clinical signs such as unexplained tachycardia, hypercapnia, muscle rigidity and hyperthermia, along with the use of diagnostic tests such as the caffeine-halothane contracture test and genetic testing for known mutations. Immediate medical interventions, including interruption of triggering agents, cooling measures and administration of dantrolene, are essential during an MH crisis. Long-term management strategies focus on avoidance of triggering agents, genetic counselling and close surveillance for recurrence. This comprehensive review aims to delve into the intricate details of MH, shedding light on its pathophysiological mechanisms, diagnostic approaches and therapeutic modalities to improve clinical awareness and optimise patient outcomes.

KEY WORDS

Malignant hyperthermia, pathophysiology, diagnosis, treatment.

OBJETIVO

Profundizar en los detalles intrincados de la hipertermia maligna, arrojando luz sobre sus mecanismos fisiopatológicos, enfoques de diagnóstico y modalidades terapéuticas para mejorar la conciencia clínica y optimizar los resultados de los pacientes.

METODOLOGÍA

Para abordar de manera exhaustiva la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento de la hipertermia maligna, se lleva a cabo una revisión completa de la literatura científica disponible. En primer lugar, se definen claramente los objetivos del estudio, que incluyen la descripción detallada de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes, la identificación de métodos diagnósticos eficaces y la evaluación de las estrategias de tratamiento actuales. Se procede con una búsqueda exhaustiva en bases de datos electrónicas como PubMed, MEDLINE, Scopus y Web of Science, utilizando términos de búsqueda específicos tales como «hipertermia maligna», «fisiopatología», «diagnóstico» y «tratamiento», combinados con operadores booleanos para asegurar una cobertura completa de la literatura relevante.

La selección de estudios se realiza en dos etapas. Primero, se examinan los títulos y resúmenes de los artículos recuperados para identificar aquellos que cumplan con los criterios de inclusión predefinidos, tales como estudios originales, revisiones sistemáticas y metaanálisis que aborden aspectos relacionados con la hipertermia maligna en humanos. En la segunda etapa, se revisan los textos completos de los estudios preseleccionados para confirmar su relevancia y calidad metodológica. Se excluyen los estudios con diseño deficiente o datos insuficientes.

Se emplean herramientas estandarizadas para evaluar la calidad de los estudios seleccionados, como la escala de Newcastle-Ottawa para estudios observacionales y la lista de verificación PRISMA para revisiones sistemáticas. De cada estudio incluido, se extraen datos relevantes sobre la fisiopatología, métodos diagnósticos y tratamientos, asegurando una recopilación detallada y sistemática de la información.

Los hallazgos se sintetizan en una narrativa estructurada que aborda cada uno de los aspectos clave del tema. La sección de fisiopatología incluye una descripción de los mecanismos genéticos y bioquímicos implicados en la hipertermia maligna, basándose en estudios moleculares y clínicos. La sección de diagnóstico evalúa la eficacia de las pruebas disponibles, como la prueba de contractura con cafeína-halotano y la genotipificación, y discute la importancia de la identificación temprana de individuos susceptibles. La sección de tratamiento analiza las intervenciones terapéuticas, destacando el uso del dantroleno como tratamiento de primera línea y otras medidas de soporte vital.

Se discuten también las limitaciones de los estudios revisados y se identifican áreas donde se requiere más investigación. El artículo concluye con recomendaciones basadas en la evidencia para el manejo de la hipertermia maligna y sugiere direcciones futuras para la investigación.

A través de esta metodología rigurosa y sistemática, el artículo busca proporcionar una revisión integral y actualizada sobre la hipertermia maligna, con el objetivo de informar a los profesionales de la salud y guiar la práctica clínica basada en la evidencia más reciente.

RESULTADOS

Fisiopatología de la hipertermia maligna:

¿Cuáles son las mutaciones genéticas asociadas con la hipertermia maligna?

La hipertermia maligna (HM) está relacionada principalmente con mutaciones genéticas que afectan la regulación del calcio dentro de los músculos esqueléticos, involucrando predominantemente al receptor de rianodina (RYR1), que desempeña un papel crucial en la contracción y relajación muscular¹. La afección generalmente se hereda de manera autosómica dominante, lo que significa que una sola copia del gen defectuoso de cualquiera de los padres puede ser suficiente para predisponer a un individuo a la HM^{1 2}. Sin embargo, la expresión de estas mutaciones genéticas puede ser muy variable, observándose una penetrancia incompleta; No todos los individuos que portan la mutación necesariamente presentarán síntomas². Una mutación notable, la MSH6, se ha asociado con el locus cromosómico 5p, aunque su validez como factor causante de la HM requiere mayor confirmación³. Además, la mutación del gen CACLN1A3P se ha identificado en aproximadamente el 1% de los casos de MH, lo que sugiere su papel relativamente raro pero importante en el trastorno³. La complejidad de la HM como trastorno genético subraya la necesidad de realizar pruebas genéticas integrales y evaluaciones de antecedentes familiares para comprender mejor el riesgo individual y desarrollar intervenciones específicas³.

¿Cómo afectan estas mutaciones genéticas a la fisiología muscular?

Las mutaciones genéticas que afectan la fisiología muscular en la hipertermia maligna (HM) provocan alteraciones importantes en la regulación del calcio intracelular. Estas mutaciones alteran principalmente la función de los canales de calcio en el retículo sarcoplásmico, lo que resulta en una liberación anormal de calcio durante una crisis de HM². Esta liberación aberrante de calcio desencadena una cascada de respuestas fisiológicas, que incluyen una tasa metabólica elevada, producción de calor y rigidez muscular². El estado hipermetabólico inducido por estas mutaciones genéticas puede exacerbar aún más la situación al causar niveles elevados de potasio y mioglobina en el plasma, lo que puede provocar complicaciones fatales como arritmias y mioglobinuria^{2 3}. Las manifestaciones clínicas de estas alteraciones son profundas, ya que los individuos afectados pueden presentar síntomas como rigidez muscular, hipertermia y taquicardia². Si no se tratan, las consecuencias de estas mutaciones genéticas pueden ser nefastas y provocar potencialmente fallos multiorgánicos, incluidos paro cardíaco, insuficiencia renal y daño cerebral, que en última instancia resultan mortales². El diagnóstico eficaz y la intervención rápida son cruciales para gestionar el grave impacto de estas mutaciones genéticas en la fisiología muscular y prevenir resultados potencialmente mortales.

¿Cuáles son las vías bioquímicas implicadas en la aparición de la hipertermia maligna?

El receptor de rianodina (RyR1), un componente crítico en el proceso de acoplamiento excitación-contracción de las células del músculo esquelético, es fundamental en la vía bioquímica que conduce a la hipertermia maligna (HM)³. Las mutaciones en el gen RyR1 alteran la función del receptor, provocando una liberación anormal de iones de calcio desde el retículo sarcoplásmico al citoplasma. Esta liberación desregulada de calcio es un factor fundamental en la HM, ya que conduce a una contracción muscular sostenida y a un estado hipermetabólico. El exceso de calcio en el citoplasma activa varias vías posteriores, incluidas las implicadas en la hidrólisis del ATP y la producción de calor, que contribuyen a los síntomas característicos de la HM, como hipertermia, acidosis y rigidez muscular³. Además, la interacción entre las predisposiciones genéticas, como las mutaciones de RyR1, y los desencadenantes externos, como los anestésicos volátiles o los relajantes musculares, subraya la naturaleza multifactorial de la etiología de la HM³. Por lo tanto, comprender estas vías bioquímicas es crucial para desarrollar intervenciones específicas y estrategias terapéuticas para mitigar los riesgos y controlar los episodios agudos de esta afección potencialmente mortal.

Diagnóstico de hipertermia maligna:

¿Cuáles son los signos y síntomas clínicos indicativos de hipertermia maligna?

La hipertermia maligna (HM) se caracteriza por un espectro de signos y síntomas clínicos que pueden presentarse durante la anestesia o poco después de la cirugía, lo que hace que el diagnóstico oportuno sea fundamental para una intervención eficaz^{4 5}. Esta afección poco común pero potencialmente mortal a menudo se desencadena por la administración de ciertos relajantes musculares y gases anestésicos, lo que lleva a un estado hipermetabólico en individuos susceptibles^{2 5}. Los indicadores tempranos clave incluyen rigidez muscular, taquicardia sinusal y espasmo del músculo masetero, que a menudo son los primeros signos observados en el período perioperatorio^{4 6}. A medida que la afección progresa, los síntomas pueden diversificarse y abarcar hipertermia, taquipnea, hipercapnia y acidosis mixta^{4 6}. Si no se trata con prontitud, la hipertermia maligna puede derivar en complicaciones graves como coagulopatía, edema pulmonar agudo y fibrilación ventricular, lo que enfatiza la necesidad de un tratamiento inmediato y adecuado⁶. Comprender estos signos clínicos y sus posibles interconexiones es crucial para que los profesionales de la salud mitiguen los riesgos asociados con esta peligrosa afección.

¿Qué pruebas diagnósticas se utilizan para confirmar la hipertermia maligna?

Para confirmar el diagnóstico de hipertermia maligna es esencial una combinación de evaluación clínica y pruebas de laboratorio. Una de las principales pruebas de diagnóstico implica medir los niveles de creatina quinasa (CK), particularmente después de la administración de succinilcolina o anestésicos volátiles, ya que los niveles elevados de CK son indicativos de daño muscular, un sello distintivo de la hipertermia maligna⁶. Además, la evaluación de la orina es crucial para identificar la mioglobinuria, que se produce debido a la degradación del tejido muscular que libera mioglobina en la orina, lo que produce una coloración oscura característica⁵. Los análisis de sangre también desempeñan un papel fundamental en el proceso de diagnóstico, con un panel de pruebas recomendadas que incluyen hemograma completo con plaquetas, electrolitos, nitrógeno ureico en sangre, creatinina, calcio, tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina, fibrinógeno y niveles de dímero D⁵. Estas pruebas ayudan a evaluar el alcance de los trastornos metabólicos y las coagulopatías asociadas con la hipertermia maligna. Además, los electrocardiogramas se utilizan para controlar las arritmias, que son comunes en la hipertermia maligna debido a desequilibrios electrolíticos e hiperpotasemia⁵. Este enfoque de diagnóstico multifacético garantiza que las diversas alteraciones fisiológicas causadas por la hipertermia maligna se identifiquen rápidamente, lo que facilita intervenciones terapéuticas oportunas y adecuadas.

¿Cómo se pueden utilizar las pruebas genéticas en el diagnóstico de la hipertermia maligna?

Las pruebas genéticas desempeñan un papel crucial en el diagnóstico de la hipertermia maligna (HM) al identificar mutaciones genéticas específicas que indican susceptibilidad al trastorno. El gen más comúnmente afectado asociado con la MH es el RYR1, seguido de genes afectados con menos frecuencia como CACNA1S y STAC3. Al detectar mutaciones en estos genes, las pruebas genéticas pueden identificar a las personas que tienen un mayor riesgo de desarrollar HM, permitiendo así una intervención oportuna y medidas preventivas⁴. Además, la naturaleza familiar de la HM subraya la importancia de las pruebas genéticas: si alguien de la familia padece la enfermedad, el riesgo de susceptibilidad para otros miembros de la familia es significativamente elevado⁴. Este patrón hereditario justifica el uso de pruebas genéticas para determinar la susceptibilidad en función de los antecedentes familiares, garantizando que todos los individuos en riesgo sean identificados y tratados de manera efectiva⁴. Por lo tanto, las pruebas genéticas no sólo facilitan el diagnóstico temprano, sino que también ayudan en la implementación de estrategias médicas personalizadas para mitigar los riesgos asociados con la hipertermia maligna.

Tratamiento de la hipertermia maligna:

¿Cuáles son las intervenciones médicas inmediatas requeridas durante una crisis de hipertermia maligna?

Durante una crisis de hipertermia maligna, el cese inmediato de los agentes desencadenantes, como los anestésicos volátiles y los relajantes musculares despolarizantes, es fundamental para detener la progresión de los síntomas⁵. La administración de dantroleno, el único antídoto conocido para la hipertermia maligna, es primordial y debe realizarse sin demora para mitigar la liberación excesiva de calcio dentro de las células musculares que caracteriza esta afección⁵. Al mismo tiempo, la monitorización y el mantenimiento de los signos vitales, incluida la temperatura, la frecuencia cardíaca y la presión arterial, son esenciales para evaluar la respuesta del paciente al tratamiento y detectar cualquier complicación adicional⁵. Se necesitan medidas de enfriamiento rápido, como la aplicación de bolsas de hielo y la administración de líquidos intravenosos enfriados, para controlar la hipertermia y prevenir resultados graves como daño cerebral o insuficiencia orgánica⁵. Además, es fundamental realizar pruebas de laboratorio para identificar y abordar cualquier complicación, como acidosis metabólica o desequilibrios electrolíticos, que puedan surgir durante la crisis⁴. Estas intervenciones inmediatas y sistemáticas son vitales para estabilizar al paciente y prevenir resultados fatales, lo que subraya la necesidad de un plan de gestión de la atención perioperatoria bien ensayado².

¿Cómo se utiliza el dantroleno en el tratamiento de la hipertermia maligna?

El uso terapéutico del dantroleno en el tratamiento de la hipertermia maligna es fundamental debido a su mecanismo de acción, que implica inhibir la liberación excesiva de calcio en las células musculares⁴. Esto es particularmente crítico durante los procedimientos quirúrgicos donde una combinación de relajantes musculares y anestésicos inhalados puede desencadenar la afección⁵. La hipertermia maligna puede manifestarse después de la primera exposición a ciertos anestésicos, aunque los pacientes comúnmente necesitan múltiples exposiciones para que se desarrollen los síntomas, lo que hace que el dantroleno sea una medida profiláctica y de tratamiento crítica⁵. Además, el dantroleno es fundamental para controlar las reacciones adversas en pacientes con afecciones como distrofia muscular y miotonía cuando se exponen a fármacos específicos, ampliando así su ámbito de uso en entornos clínicos⁵. La integración de dantroleno en los protocolos de tratamiento no sólo mitiga la aparición aguda de hipertermia maligna, sino que también subraya la necesidad de una vigilancia atenta y una intervención oportuna en personas susceptibles.

¿Cuáles son las estrategias de manejo a largo plazo para pacientes con antecedentes de hipertermia maligna?

Las estrategias de manejo a largo plazo para pacientes con antecedentes de hipertermia maligna (HM) se centran en medidas preventivas y preparación para emergencias para mitigar episodios futuros. Un aspecto fundamental del tratamiento a largo plazo es la educación del paciente, garantizando que las personas y sus familias sean conscientes de los desencadenantes y los signos tempranos de un episodio de HM. Se debe recomendar a los pacientes que informen a todos sus proveedores de atención médica sobre su susceptibilidad a la HM para evitar el uso de agentes desencadenantes, como ciertos anestésicos y relajantes musculares comúnmente utilizados en procedimientos quirúrgicos⁷. Además de las estrategias preventivas, es vital contar con un plan de emergencia. Esto incluye la disponibilidad de dantroleno sódico, un relajante muscular que trata específicamente la HM al disminuir la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico, previniendo así la respuesta hipermetabólica². Las técnicas de enfriamiento rápido, como el uso de bolsas de hielo, mantas refrescantes y líquidos fríos intravenosos, son componentes esenciales del plan de emergencia y deben emplearse inmediatamente para controlar la hipertermia durante un episodio agudo⁴. Los seguimientos regulares con un proveedor de atención médica especializado en HM pueden ayudar en la evaluación continua de la condición del paciente y la actualización del plan de emergencia según sea necesario. Al combinar educación preventiva, preparación para emergencias y supervisión médica continua, el tratamiento a largo plazo de la HM puede reducir significativamente el riesgo de complicaciones graves y mejorar los resultados de los pacientes.

DISCUSIÓN

La fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento de la hipertermia maligna (HM) son complejos y multifacéticos, como se destaca en esta revisión integral. Las mutaciones genéticas que afectan principalmente la regulación del calcio dentro de los músculos esqueléticos, particularmente involucrando al receptor de rianodina (RYR1), subrayan el papel crítico de la desregulación del calcio intracelular en la precipitación de una crisis de HM. La variabilidad en la expresión de estas mutaciones genéticas, junto con la penetrancia incompleta, complica la presentación clínica de la HM y enfatiza la importancia de pruebas genéticas integrales y evaluaciones de antecedentes familiares para evaluar el riesgo individual con precisión. El patrón de herencia autosómico dominante de la MH requiere una comprensión profunda de las predisposiciones genéticas para adaptar estrategias preventivas y planes de emergencia de manera efectiva. La interacción entre mutaciones genéticas, como las de RYR1, y desencadenantes externos como anestésicos y relajantes musculares subraya aún más la naturaleza multifactorial de la etiología de la HM, destacando la necesidad de una mayor vigilancia en los entornos clínicos. Los indicadores tempranos como rigidez muscular, taquicardia y espasmo del músculo masetero sirven como señales de advertencia cruciales durante el período perioperatorio, lo que requiere un diagnóstico e intervención rápidos para evitar complicaciones potencialmente mortales. El tratamiento a largo plazo de la HM gira en torno a un enfoque integral que abarca educación preventiva, preparación para emergencias y supervisión médica continua para reducir el riesgo de resultados graves y mejorar los resultados de los pacientes. Las direcciones de investigación futuras deberían centrarse en dilucidar los mecanismos moleculares que subyacen a la patogénesis de la MH, perfeccionar las estrategias de diagnóstico y explorar intervenciones específicas para mejorar el tratamiento de este trastorno potencialmente mortal.

CONCLUSIONES

1. La hipertermia maligna es una condición genética rara pero potencialmente fatal, desencadenada por ciertos anestésicos volátiles y relajantes musculares. La principal causa subyacente es una mutación en el receptor de rianodina (RYR1) y, en menor medida, en otros genes relacionados con el manejo del calcio en el músculo esquelético. Esta mutación provoca una liberación excesiva de calcio dentro de las células musculares, llevando a una hiperactividad metabólica que se manifiesta en signos clínicos como rigidez muscular, hipertermia, acidosis y rabdomiólisis.
2. El diagnóstico temprano de la hipertermia maligna es crucial para la supervivencia del paciente. Las pruebas de contractura con cafeína-halotano (CHCT) y la genotipificación son actualmente las herramientas más confiables para identificar individuos susceptibles. Sin embargo, estas pruebas presentan limitaciones, como la invasividad de la CHCT y la variabilidad genética que dificulta una identificación completa mediante genotipificación. La investigación futura debe enfocarse en el desarrollo de métodos de diagnóstico menos invasivos y más precisos.
3. El tratamiento de la hipertermia maligna ha avanzado significativamente con el uso del dantroleno, un agente que inhibe la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico y mitiga la crisis metabólica. La administración temprana de dantroleno ha demostrado reducir significativamente la mortalidad y las complicaciones. Además, el manejo integral de la crisis incluye medidas de soporte vital, como el enfriamiento activo del paciente, la corrección de la acidosis metabólica y la monitorización continua de las funciones vitales. Es imperativo que todos los centros quirúrgicos estén equipados con dantroleno y que el personal esté entrenado para reconocer y tratar esta emergencia.
4. La identificación de individuos susceptibles a través de antecedentes familiares y pruebas diagnósticas preoperatorias puede prevenir la ocurrencia de crisis de hipertermia maligna. La educación continua de los profesionales de la salud sobre la identificación y manejo de esta condición es esencial. Los protocolos de seguridad en anestesiología deben incluir la evaluación del riesgo de hipertermia maligna y la preparación para una respuesta rápida.

DIRECCIONES FUTURAS

A pesar de los avances, persisten desafíos significativos en la comprensión completa de la base genética de la hipertermia maligna y en la optimización de las estrategias de diagnóstico y tratamiento. La investigación futura debería enfocarse en la identificación de nuevos marcadores genéticos, el desarrollo de pruebas diagnósticas más accesibles y menos invasivas, y la mejora de las formulaciones y métodos de administración del dantroleno. Además, la creación de registros internacionales de casos puede ayudar a reunir datos que faciliten la investigación y mejoren las prácticas clínicas.

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