- Claudia Laborda Díaz. Médico Interno Residente en Oncología Radioterápica. HUMS (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza. España.
- Gemma Liria Fernández. Facultativo Especialista de Área en Oncología Radioterápica. UCMORA (Unidad Clínica Multihospitalaria de Oncología Radioterápica de Aragón). Zaragoza. España.
- Ana Galán García. Médico Interno Residente en Oncología Radioterápica. HUMS (Hospital Universitario Miguel Servet). Zaragoza. España.
- Alicia Climente González. Médico Interno Residente en Geriatría. Hospital Nuestra Señora de Gracia. Zaragoza. España.
- Ana Aliaga Chueca. Facultativo Especialista de Área en Oncología Radioterápica. UCMORA (Unidad Clínica Multihospitalaria de Oncología Radioterápica de Aragón). Zaragoza. España.
El tratamiento estándar del cáncer de cabeza y cuello con radioterapia se basa en esquemas de fraccionamiento convencional prolongados, de 6-7 semanas de duración. A diferencia de lo que ocurre en mama o próstata, donde el argumento radiobiológico para el hipofraccionamiento se apoya en un cociente α/β tumoral bajo, en el carcinoma escamoso de cabeza y cuello el α/β tumoral es alto (~10 Gy), por lo que el modelo lineal-cuadrático predeciría, en teoría, una desventaja del hipofraccionamiento. Sin embargo, la repoblación tumoral acelerada, que se activa a partir de la 3ª-4ª semana de tratamiento, introduce un «factor tiempo» que puede superar esa desventaja teórica. Esta revisión recorre la evidencia que sostiene este argumento: desde la demostración empírica del factor tiempo en el ensayo DAHANCA 6&7 y los resultados del RTOG 9003, pasando por la síntesis meta-analítica del MARCH 2017, hasta el ensayo fase III HYPNO, que en 2026 ha aportado la primera evidencia de nivel I sobre la no inferioridad de un esquema hipofraccionado definitivo (55 Gy/20 fracciones) frente al fraccionamiento acelerado estándar (66 Gy/33 fracciones), con menor toxicidad aguda. Se revisa también el papel emergente de la radioterapia estereotáxica corporal (SABR) en cabeza y cuello, de acuerdo con el consenso Delphi internacional de 2026, centrado fundamentalmente en la reirradiación, la enfermedad oligometastásica y la paliación.
Hipofraccionamiento, cáncer de cabeza y cuello, radioterapia, factor tiempo, radiobiología, SABR.
Standard radiotherapy for head and neck cancer relies on prolonged conventional fractionation schedules lasting 6-7 weeks. Unlike breast or prostate cancer, where the radiobiological rationale for hypofractionation rests on a low tumor α/β ratio, head and neck squamous cell carcinoma has a high tumor α/β (~10 Gy), so the linear-quadratic model would theoretically predict a disadvantage for hypofractionation. However, accelerated tumor repopulation, which becomes active from the 3rd-4th week of treatment onward, introduces a «time factor» that can outweigh this theoretical disadvantage. This review traces the evidence supporting this argument: from the empirical demonstration of the time factor in the DAHANCA 6&7 trial and the results of RTOG 9003, through the meta-analytic synthesis of MARCH 2017, to the phase III HYPNO trial, which in 2026 provided the first level I evidence on the noninferiority of a definitive hypofractionated schedule (55 Gy/20 fractions) compared with standard accelerated fractionation (66 Gy/33 fractions), with lower acute toxicity. The emerging role of stereotactic body radiotherapy (SABR) in head and neck cancer is also reviewed, according to the 2026 international Delphi consensus, focused mainly on reirradiation, oligometastatic disease, and palliation.
Hypofractionation, head and neck cancer, radiotherapy, time factor, radiobiology, SABR.
El tratamiento radical del carcinoma escamoso de cabeza y cuello se ha basado tradicionalmente en el fraccionamiento convencional: dosis totales de 66-70 Gy administradas en fracciones diarias de 1,8-2 Gy, a lo largo de 6-7 semanas. Este esquema, validado por décadas de práctica clínica, representa uno de los cursos curativos de radioterapia más largos entre todos los tumores sólidos.
El argumento radiobiológico para el hipofraccionamiento es, en este tumor, distinto al que se aplica en mama o próstata. El modelo lineal-cuadrático describe el efecto biológico de la radiación como E = n · d · (α + β·d), donde n es el número de fracciones y d la dosis por fracción; el cociente α/β cuantifica la sensibilidad de cada tejido al tamaño de fracción. En mama y próstata, el α/β tumoral es bajo (1-4 Gy), similar al de los tejidos de respuesta tardía, lo que hace que fracciones más grandes beneficien al tumor sin penalizar proporcionalmente más al tejido sano. En el carcinoma escamoso de cabeza y cuello, sin embargo, el α/β tumoral es alto (~10 Gy), mientras que el de los tejidos tardíos sigue siendo bajo (~3 Gy): en teoría, esto predice que fracciones más grandes son menos eficientes para el control tumoral y relativamente más lesivas para el tejido tardío.
Este artículo revisa el cuerpo de evidencia que explica por qué, a pesar de ese argumento teórico desfavorable, el hipofraccionamiento ha terminado por demostrar su utilidad en cabeza y cuello, y resume el estado actual de la evidencia, desde los ensayos clásicos que establecieron el concepto hasta el primer ensayo fase III que valida un esquema hipofraccionado definitivo.
EL FACTOR TIEMPO: POR QUÉ FUNCIONA EL HIPOFRACCIONAMIENTO EN CABEZA Y CUELLO:
La clave para entender el hipofraccionamiento en este tumor no es el cociente α/β, sino el factor tiempo. En el carcinoma escamoso de cabeza y cuello, la repoblación tumoral acelerada comienza aproximadamente en la 3ª-4ª semana tras el inicio de la radioterapia: a partir de ese momento, el tumor se regenera activamente durante el propio tratamiento. Se estima que cada día adicional de tratamiento tiene un coste biológico equivalente a unos 0,65 Gy de dosis tumoral. Acortar el tratamiento de 7 a 4 semanas equivaldría, por tanto, a una ganancia de unos 13-14 Gy de dosis biológica efectiva (EQD2) sobre el tumor, un efecto que supera con creces la desventaja teórica derivada del α/β tumoral alto. La toxicidad tardía, por su parte, no tiene por qué empeorar, siempre que la dosis total administrada se reduzca proporcionalmente al acortar el tiempo total de tratamiento.
DAHANCA 6&7 (Overgaard J et al., Lancet 2003) aporta la demostración empírica más directa de este principio. En este ensayo, 1.476 pacientes de 12 centros daneses se aleatorizaron a recibir exactamente la misma dosis total y el mismo número de fracciones (66-68 Gy en 33-34 fracciones), variando únicamente el ritmo de administración: 5 fracciones/semana (~6,5 semanas) frente a 6 fracciones/semana (~5,5 semanas), una diferencia de solo una semana. Los resultados a 5 años favorecieron de forma estadísticamente significativa al brazo acelerado: control locorregional 70% frente a 60% (+10 puntos), supervivencia específica 73% frente a 66% (+7 puntos) y preservación de laringe 80% frente a 68% (+12 puntos), sin diferencias en supervivencia global ni en toxicidad. Al mantener constantes la dosis y el número de fracciones, este diseño aísla el efecto del tiempo total de tratamiento como única variable, cuantificando directamente el coste de cada día adicional en este tumor.
RTOG 9003 (Fu KK et al., IJROBP 2000; resultados finales por Beitler JJ et al., IJROBP 2014) matiza este principio. En un ensayo fase III de 1.073 pacientes y cuatro brazos —fraccionamiento estándar (70 Gy/35 fr), hiperfraccionamiento (81,6 Gy/68 fr, 1,2 Gy/fr dos veces al día), aceleración con sobreimpresión concomitante (72 Gy/42 fr) y aceleración con pausa (67,2 Gy/42 fr, con descanso de 2 semanas)— únicamente el brazo de hiperfraccionamiento puro mejoró de forma estadísticamente significativa el control locorregional a 5 años frente al estándar (HR 0,79; p=0,05). Los dos esquemas de aceleración, con o sin pausa, no alcanzaron significación (HR 0,82, p=0,11 y HR 0,98, p=0,89, respectivamente). La lectura de este resultado no es que acortar el tiempo de tratamiento no sirva, sino que hacerlo sin ajustar adecuadamente la dosis total tiene un efecto limitado: es necesario combinar el acortamiento del tiempo con un ajuste de la dosis biológicamente equivalente, tal y como haría más tarde el ensayo HYPNO.
MARCH 2017: SÍNTESIS META-ANALÍTICA DEL FRACCIONAMIENTO ALTERADO:
El meta-análisis MARCH (Lacas B, Bourhis J, Overgaard J et al., Lancet Oncol 2017), con datos individuales de 34 ensayos y 11.423 pacientes y un seguimiento mediano superior a 5 años, sintetiza la evidencia sobre fraccionamiento alterado en cabeza y cuello. Sus conclusiones principales son tres: (1) el hiperfraccionamiento frente al fraccionamiento estándar mejora la supervivencia global a 5 años de forma significativa y consistente en todos los subgrupos (HR 0,87; +4,6 puntos de supervivencia global); (2) la aceleración moderada tipo DAHANCA (misma dosis, más fracciones por semana) también mejora significativamente el resultado (HR 0,89; +3,7 puntos); y (3) los esquemas muy acelerados sin reducción de dosis (tipo CHART, con varias fracciones diarias sin descanso) no aportan beneficio (HR 1,01), probablemente por el exceso de toxicidad aguda que interfiere con la administración del tratamiento.
Un hallazgo relevante del MARCH para contextualizar el resto de la evidencia: cuando se compara el fraccionamiento alterado en monoterapia frente a la quimiorradioterapia concomitante estándar, el fraccionamiento alterado solo resulta inferior (HR 1,22; p=0,01). La quimiorradioterapia concomitante sigue siendo, por tanto, el estándar de oro; el hipofraccionamiento no se plantea como sustituto de la quimioterapia, sino como una estrategia que puede combinarse con ella.
HYPNO: EVIDENCIA FASE III DE HIPOFRACCIONAMIENTO DEFINITIVO:
El ensayo HYPNO (Bentzen SM, Gupta T, Jacinto AA et al., IJROBP 2026) constituye el primer ensayo fase III que valida específicamente un esquema hipofraccionado definitivo frente al fraccionamiento acelerado estándar en cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado. Se trata de un ensayo pragmático, multicéntrico, abierto y de no inferioridad, realizado en 12 centros de países de renta media-baja con alta prevalencia de esta enfermedad, que aleatorizó a 792 pacientes entre marzo de 2014 y febrero de 2020. El brazo control (NFX) recibió 66 Gy en 33 fracciones de 2 Gy, 6 fracciones/semana (~5,5 semanas); el brazo experimental (HFX) recibió 55 Gy en 20 fracciones de 2,75 Gy, 5 fracciones/semana (~4 semanas). El 75% de los pacientes recibió cisplatino concomitante semanal. Los dos criterios de valoración coprimarios fueron el control locorregional y la toxicidad tardía grado ≥3, con un margen de no inferioridad predefinido de 10 puntos porcentuales para ambos.
A 3 años, el brazo HFX demostró no inferioridad para ambos criterios coprimarios: control locorregional del 50,7% frente al 51,2% del brazo NFX (diferencia absoluta 0,5 puntos; p de no inferioridad = 0,04) y toxicidad tardía grado ≥3 del 18,8% frente al 20,2% (p de no inferioridad = 0,004). La supervivencia global (54,1% frente a 55,5%) y la supervivencia libre de progresión (44,0% frente a 45,3%) no mostraron diferencias significativas entre brazos. En cuanto a la toxicidad aguda, el brazo hipofraccionado mostró ventajas estadísticamente significativas: menor pérdida de peso superior al 10% (29,2% frente a 42,1%; p<0,001), menor toxicidad cutánea grado 3 (8,6% frente a 22,1%; p<0,001) y menos interrupciones de tratamiento de 5 o más días (10% frente a 18%; p=0,002). El análisis por subgrupos no mostró heterogeneidad significativa según técnica de radioterapia (2D/cobaltoterapia frente a 3DCRT/IMRT-SIB), estadio T o N, uso de quimioterapia concomitante, ni subsitio tumoral. La principal limitación señalada por los propios autores es la ausencia de un análisis específico por estado de VPH/p16, dado que el 87% de los pacientes tenía historia de tabaquismo, lo que sugiere una baja prevalencia de tumores VPH-positivos en la cohorte, aunque sin poder confirmarlo con certeza.
SABR EN CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO: CONSENSO DELPHI:
En el extremo más hipofraccionado del espectro se sitúa la radioterapia estereotáxica corporal (SABR), definida de forma consensuada como radioterapia extracraneal guiada por imagen que administra ≥30 Gy en ≤5 fracciones, desde la base del cráneo hasta la fosa supraclavicular. El papel de esta técnica en cabeza y cuello se ha definido recientemente mediante un consenso Delphi internacional (Petit C et al., IJROBP 2026), en el que 17 de 26 expertos invitados completaron un proceso de tres rondas sobre 103 afirmaciones relativas a indicaciones, contraindicaciones, planificación, dosis-fraccionamiento, mitigación de toxicidad e integración con tratamiento sistémico.
Alcanzaron consenso (≥75% de acuerdo) las siguientes indicaciones: reirradiación de una recidiva local o ganglionar aislada de pequeño tamaño no candidata a cirugía (89%), reirradiación de un tumor irresecable o un segundo primario en un campo previamente irradiado (78%), tratamiento de oligometástasis de cabeza y cuello sin radioterapia previa —cervicales, de base de cráneo o vertebrales— (89%), paliación local, tanto en primera línea como en reirradiación (94%), y su uso en primera línea en pacientes no candidatos a fraccionamiento estándar, exclusivamente dentro de un ensayo clínico (89%). No alcanzaron consenso (<65%) el SABR posoperatorio (en márgenes positivos o extensión extranodal), el SABR como sobreimpresión (boost) en el tratamiento de primera línea, ni su uso específico en subsitios laríngeo o hipofaríngeo.
En el plano técnico, el consenso favoreció la arcoterapia volumétrica modulada (VMAT) como técnica de elección, márgenes de PTV de 2-3 mm, generalmente sin expansión de CTV, planificación con TC de corte fino (<3 mm), máscara termoplástica craneocervical, RM y PET-TC con FDG, verificación de imagen volumétrica diaria supervisada por el médico, y dosis de 30-45 Gy en 5 fracciones, preferentemente en días alternos. El riesgo carotídeo es el principal factor limitante en la reirradiación: se recomienda una dosis máxima <30 Gy y una D0,5cc <20 Gy en 5 fracciones sobre la arteria carótida, priorizando las restricciones a órganos de riesgo sobre la cobertura del PTV. La fraccionamiento en días alternos, frente a la administración diaria, reduce el riesgo estimado de síndrome de rotura carotídea (carotid blowout syndrome) de aproximadamente el 8,5% al 1,3% (Grimm J et al., HyTEC, IJROBP 2021)1-10.
El recorrido de la evidencia expuesta muestra una progresión coherente. DAHANCA 6&7 estableció, de forma empírica y con un diseño que aísla la variable tiempo, que acortar la duración del tratamiento manteniendo dosis y número de fracciones mejora significativamente los resultados oncológicos en cabeza y cuello. RTOG 9003 matizó que la simple aceleración, sin ajuste de dosis, tiene un beneficio limitado, y que el hiperfraccionamiento —muchas fracciones pequeñas, dosis total mayor— fue el único brazo capaz de mejorar significativamente el control locorregional. El MARCH 2017 confirmó a nivel meta-analítico tanto el beneficio del hiperfraccionamiento como el de la aceleración moderada, y estableció con claridad que ninguna de estas estrategias sustituye a la quimiorradioterapia concomitante como estándar de referencia.
El HYPNO representa un salto cualitativo: es, hasta la fecha, el primer ensayo fase III que valida específicamente un esquema hipofraccionado (no solo acelerado) en el tratamiento definitivo del cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado, con resultados de no inferioridad robustos en ambos criterios coprimarios y ventajas claras en toxicidad aguda. Conviene señalar que se trata de un ensayo pragmático realizado mayoritariamente en centros de renta media-baja, lo que refuerza su relevancia para escenarios con recursos limitados, pero también implica cautela a la hora de extrapolar sus resultados sin más a contextos con otro perfil de paciente (por ejemplo, una proporción más alta de tumores VPH-positivos, no analizada específicamente en el ensayo).
El consenso Delphi sobre SABR completa el panorama en el extremo más extremo del espectro de fraccionamiento, delimitando con claridad dónde existe acuerdo experto —reirradiación, oligometástasis, paliación— y dónde no lo hay todavía —uso posoperatorio o como sobreimpresión en primera línea—, y subrayando que el manejo del riesgo carotídeo en reirradiación es el principal condicionante técnico de esta modalidad1-10.
La radiobiología del hipofraccionamiento en cáncer de cabeza y cuello pivota sobre el factor tiempo —la repoblación tumoral acelerada— y no sobre un cociente α/β tumoral favorable, a diferencia de lo que ocurre en mama o próstata. La evidencia acumulada, desde DAHANCA 6&7 hasta el ensayo fase III HYPNO, respalda que esquemas hipofraccionados bien diseñados —que combinen acortamiento del tiempo total con el ajuste correspondiente de la dosis— pueden alcanzar resultados oncológicos equivalentes al fraccionamiento acelerado estándar, con menor toxicidad aguda. La radioterapia estereotáxica extiende este principio a escenarios concretos —reirradiación, oligometástasis, paliación— donde cuenta ya con consenso de expertos, aunque persisten áreas sin acuerdo, como su uso posoperatorio o como sobreimpresión de primera línea.
- Overgaard J, Hansen HS, Specht L, et al. Five compared with six fractions per week of conventional radiotherapy of squamous-cell carcinoma of head and neck: DAHANCA 6&7 randomised controlled trial. Lancet. 2003;362(9388):933-940.
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