Histiocitosis de células de Langerhans con compromiso gastrointestinal aislado en lactantes

 

Nº de DOI: 10.34896/RSI.2026.87.82.002

 

 

AUTORES

1. Mayra Alejandra Pacheco Doria. Médica General Universidad del Sinú Elías Bechara Zainúm Seccional Montería, Docente Universidad del Sinú Elías Bechara Zainum Seccional Montería, https://orcid.org/0009-0001-7125-4804, Colombia.
2. Juliana María Martínez Pabon. Médico Universidad el Bosque, Médico Hospitalario Clínica Materno Infantil Eusalud, https://orcid.org/0009-0007-6059-0742, Bogotá. Colombia.
3. Luis Esquivel Flores, Médico Egresado de la Universidad Nacional de Colombia, Médico General Área Urgencias, https://orcid.org/0009-0008-1190-6939, Colombia.
4. Robinson González Naranjo, Médico General Universidad del Tolima, Médico General en UCI Pediatríca y UCI Neonatal, Hospital Regional Alfonso Jaramillo Salazar E.S.E Líbano Tolima, https://orcid.org/0009-0006-7016-3296, Líbano Tolima.

 

RESUMEN

Introducción: La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es una neoplasia inflamatoria mieloide rara, caracterizada por la proliferación clonal de células dendríticas patológicas que expresan los marcadores CD1a y CD207 (langerina). Aunque el compromiso óseo, cutáneo y pulmonar constituyen las manifestaciones más habituales, la afectación gastrointestinal (GI) aislada en lactantes representa una forma excepcional de presentación que plantea considerables desafíos diagnósticos y terapéuticos. Su reconocimiento temprano es fundamental para mejorar el pronóstico en esta población vulnerable.

Objetivo: Revisar de manera sistemática la evidencia científica disponible sobre la fisiopatología, presentación clínica, abordaje diagnóstico, diagnóstico diferencial, estrategias terapéuticas, pronóstico y seguimiento de la HCL con compromiso gastrointestinal aislado en lactantes.

Método: Se realizó una revisión narrativa de la literatura en las bases de datos PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science y Google Scholar, empleando términos MeSH y palabras clave relacionadas con «Histiocytosis, Langerhans-Cell», «Gastrointestinal Diseases», «Infant» y «Pediatrics». Se incluyeron artículos publicados entre 1990 y 2025, en inglés y español, que abordarán la HCL con manifestaciones gastrointestinales en población pediátrica. Se priorizaron guías clínicas, revisiones sistemáticas y series de casos.

Resultados: La HCL con compromiso GI aislado en lactantes se manifiesta predominantemente con diarrea crónica sanguinolenta, enteropatía perdedora de proteínas, falla de medro y desnutrición progresiva. La activación de la vía MAPK/ERK, particularmente la mutación BRAF V600E, desempeña un papel central en la patogénesis. El diagnóstico definitivo requiere confirmación histopatológica e inmunohistoquímica con positividad para CD1a y CD207 en biopsias endoscópicas. El tratamiento estándar se basa en quimioterapia sistémica con vinblastina y prednisona, mientras que los inhibidores de BRAF y MEK representan alternativas emergentes en casos refractarios. El soporte nutricional intensivo constituye un pilar fundamental del manejo integral.

Conclusiones: El reconocimiento temprano del compromiso GI aislado por HCL en lactantes es esencial para iniciar un tratamiento oportuno y mejorar los desenlaces clínicos. La sospecha clínica ante una diarrea crónica sanguinolenta refractaria en lactantes, acompañada de falla de medro, debe conducir a una evaluación endoscópica con biopsias e inmunohistoquímica específica. Se requieren estudios multicéntricos prospectivos y registros internacionales colaborativos para optimizar las estrategias diagnósticas y terapéuticas en esta infrecuente pero relevante presentación pediátrica.

PALABRAS CLAVE

Histiocitosis de células de Langerhans, tracto gastrointestinal, lactante, diarrea crónica, quimioterapia, inmunohistoquímica.

ABSTRACT

Introduction: Langerhans cell histiocytosis (LCH) is a rare inflammatory myeloid neoplasm characterized by the clonal proliferation of pathological dendritic cells expressing CD1a and CD207 (langerin) markers. Although bone, skin, and pulmonary involvement constitute the most common manifestations, isolated gastrointestinal (GI) involvement in infants represents an exceptional presentation that poses considerable diagnostic and therapeutic challenges. Early recognition is essential to improve prognosis in this vulnerable population.

Objective: To systematically review available scientific evidence on the pathophysiology, clinical presentation, diagnostic approach, differential diagnosis, therapeutic strategies, prognosis, and follow-up of LCH with isolated gastrointestinal involvement in infants.

Method: A narrative literature review was conducted using PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science, and Google Scholar databases, employing MeSH terms and keywords related to «Histiocytosis, Langerhans-Cell», «Gastrointestinal Diseases», «Infant», and «Pediatrics». Articles published between 1990 and 2025, in English and Spanish, addressing LCH with gastrointestinal manifestations in the pediatric population were included. Clinical guidelines, systematic reviews, and case series were prioritized.

Results: Isolated GI involvement in infants with LCH predominantly presents with chronic bloody diarrhea, protein-losing enteropathy, failure to thrive, and progressive malnutrition. Activation of the MAPK/ERK pathway, particularly the BRAF V600E mutation, plays a central role in pathogenesis. Definitive diagnosis requires histopathological and immunohistochemical confirmation with CD1a and CD207 positivity on endoscopic biopsies. Standard treatment is based on systemic chemotherapy with vinblastine and prednisone, while BRAF and MEK inhibitors represent emerging alternatives in refractory cases. Intensive nutritional support constitutes a fundamental pillar of comprehensive management.

Conclusions: Early recognition of isolated GI involvement by LCH in infants is essential to initiate timely treatment and improve clinical outcomes. Clinical suspicion in the presence of refractory chronic bloody diarrhea in infants accompanied by failure to thrive should lead to endoscopic evaluation with biopsies and specific immunohistochemistry. Multicenter prospective studies and collaborative international registries are needed to optimize diagnostic and therapeutic strategies in this infrequent but clinically significant pediatric presentation.

KEY WORDS

Langerhans cell histiocytosis, gastrointestinal tract, infant, chronic diarrhea, chemotherapy, immunohistochemistry.

INTRODUCCIÓN

La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es una neoplasia inflamatoria mieloide que se caracteriza por la acumulación y proliferación clonal de células dendríticas patológicas con fenotipo similar al de las células de Langerhans epidérmicas, expresando los marcadores de superficie CD1a y CD207 (langerina).¹ Esta entidad, anteriormente conocida bajo distintas denominaciones históricas —incluyendo granuloma eosinófilo, enfermedad de Hand-Schüller-Christian y enfermedad de Letterer-Siwe—, fue reclasificada en 2016 por la Organización Mundial de la Salud dentro del grupo de neoplasias histiocíticas y de células dendríticas^1,2.

El espectro clínico de la HCL es extraordinariamente amplio, abarcando desde lesiones óseas solitarias con excelente pronóstico hasta enfermedad multisistémica diseminada con compromiso de órganos de riesgo (hígado, bazo, sistema hematopoyético y tracto gastrointestinal) y elevada morbimortalidad^2,3. La incidencia global se estima entre 4 y 9 casos por millón de niños menores de 15 años por año, con un pico de presentación entre 1 y 3 años de edad y una discreta predominancia en el sexo masculino (razón 1,2:1)³.

El compromiso gastrointestinal (GI) aislado en lactantes constituye una de las formas de presentación más infrecuentes de la HCL, representando menos del 2% de los casos pediátricos según las series más grandes publicadas^4,5. Su importancia clínica radica en varios aspectos: primero, el tracto GI se clasifica como órgano de riesgo, lo que confiere mayor gravedad y peor pronóstico, segundo, la inespecificidad de los síntomas iniciales —diarrea crónica, rectorragia, falla de medro— genera un amplio diagnóstico diferencial que frecuentemente retrasa el reconocimiento de la enfermedad, y tercero, el retraso diagnóstico impacta directamente en los desenlaces al postergar el inicio de tratamiento sistémico^5,6.

Los avances recientes en la comprensión molecular de la HCL, particularmente la identificación de mutaciones somáticas activantes en la vía MAPK/ERK —siendo la mutación BRAF V600E la más prevalente—, han transformado el paradigma fisiopatológico de la enfermedad, redefiniéndola como una neoplasia inflamatoria mieloide y abriendo nuevas perspectivas terapéuticas con inhibidores moleculares dirigidos^7,8.

La presente revisión tiene como propósito ofrecer al clínico una guía integral y actualizada que sistematice la información disponible sobre la fisiopatología, presentación clínica, abordaje diagnóstico, diagnóstico diferencial, estrategias terapéuticas, pronóstico y seguimiento de la HCL con compromiso GI aislado en lactantes, facilitando su reconocimiento temprano y manejo óptimo.

METODOLOGÍA

Búsqueda bibliográfica:

Se diseñó y ejecutó una revisión narrativa de la literatura científica siguiendo las recomendaciones del marco SANRA (Scale for the Assessment of Narrative Review Articles) para garantizar la calidad metodológica. La estrategia de búsqueda se implementó entre enero y marzo de 2025.

Bases de datos consultadas:

Se realizaron búsquedas sistemáticas en las siguientes bases de datos electrónicas: PubMed/MEDLINE (National Library of Medicine), Scopus (Elsevier), Web of Science (Clarivate Analytics) y Google Scholar. Adicionalmente, se efectuaron búsquedas manuales en las listas de referencias de los artículos seleccionados (método de bola de nieve) para identificar publicaciones adicionales relevantes no detectadas en la búsqueda electrónica inicial.

Términos de búsqueda:

Se emplearon los siguientes términos MeSH y palabras clave, combinados mediante operadores booleanos (AND, OR, NOT):

Términos MeSH principales: «Histiocytosis, Langerhans-Cell»[MeSH] AND («Gastrointestinal Tract»[MeSH] OR «Gastrointestinal Diseases»[MeSH] OR «Intestinal Diseases»[MeSH]) AND («Infant»[MeSH] OR «Pediatrics»[MeSH]).

Términos complementarios: «Langerhans cell histiocytosis» AND («gastrointestinal» OR «intestinal» OR «colonic» OR «enteric») AND («infant» OR «neonate» OR «pediatric» OR «child») AND («diagnosis» OR «treatment» OR «BRAF» OR «prognosis»).

Criterios de selección:

Criterios de inclusión: artículos originales, reportes y series de casos, revisiones sistemáticas y narrativas, metaanálisis, guías de práctica clínica y consensos de expertos, publicados en inglés o español entre enero de 1990 y marzo de 2025, que abordarán la HCL con manifestaciones gastrointestinales en población pediátrica, particularmente en lactantes (0–24 meses), con texto completo disponible.

Criterios de exclusión: artículos sin texto completo accesible, publicaciones en idiomas distintos al inglés y español, estudios exclusivamente en población adulta sin datos extrapolables a la edad pediátrica, editoriales, cartas al editor sin datos clínicos originales y resúmenes de congresos no expandidos, artículos con información duplicada, seleccionando la publicación más completa o reciente.

Proceso de selección:

La búsqueda inicial identificó 243 registros. Tras eliminar 67 duplicados, se tamizaron 176 títulos y resúmenes, de los cuales 48 fueron seleccionados para lectura a texto completo. Finalmente, 20 referencias cumplieron los criterios de inclusión y conforman la base bibliográfica del presente artículo. Se priorizaron las publicaciones de mayor nivel de evidencia (guías clínicas, revisiones sistemáticas) y las más recientes.

DESARROLLO

Fisiopatología:

La comprensión de la patogénesis de la HCL ha experimentado una transformación fundamental en las últimas dos décadas. Originalmente considerada un trastorno reactivo del sistema inmunológico, la HCL es actualmente reconocida como una neoplasia inflamatoria mieloide impulsada por mutaciones somáticas activantes en la vía de señalización MAPK/ERK (RAS-RAF-MEK-ERK)^7,8.

Base molecular: la vía MAPK/ERK:

El hallazgo seminal de Badalian-Very y colaboradores en 2010, que identificó la mutación BRAF V600E en aproximadamente el 50–65% de las lesiones de HCL, constituyó un punto de inflexión en la comprensión de la enfermedad⁷. Esta mutación puntual (Val600Glu) genera una activación constitutiva de la cinasa BRAF, que a su vez fosforila MEK y ERK de manera independiente de señales externas, promoviendo la supervivencia, proliferación y acumulación de células dendríticas patológicas. En pacientes sin mutación BRAF V600E, se han identificado alteraciones alternativas en la misma vía, incluyendo mutaciones en MAP2K1, ARAF, NRAS y fusiones génicas de BRAF, lo que indica que la activación universal de MAPK/ERK es el evento oncogénico central de la HCL^8,9.

Origen celular:

Estudios de expresión génica han demostrado que las células patológicas de la HCL no derivan de células de Langerhans epidérmicas diferenciadas, sino de precursores mieloides inmaduros de la médula ósea que adquieren un fenotipo aberrante con expresión de CD1a y langerina (CD207) durante su migración y acumulación en los tejidos afectados¹⁰. Allen y colaboradores han propuesto un modelo de «célula de origen equivocada» (misguided myeloid precursor), en el cual el nivel de diferenciación del precursor que adquiere la mutación determina la extensión clínica de la enfermedad: mutaciones adquiridas en precursores hematopoyéticos tempranos se asocian a enfermedad multisistémica, mientras que mutaciones en precursores más diferenciados producen enfermedad localizada^8,10.

Mecanismos de daño gastrointestinal:

En la mucosa gastrointestinal, las células de Langerhans patológicas se acumulan formando infiltrados granulomatosos densos en la lámina propia y la submucosa, destruyendo la arquitectura tisular normal.^6,11 Este proceso inflamatorio crónico genera múltiples consecuencias patológicas: ulceración mucosa extensa, alteración de la absorción intestinal, enteropatía perdedora de proteínas por aumento de la permeabilidad vascular y linfática, y hemorragia digestiva por erosión vascular^11,12.

Las células lesionales y el microambiente inflamatorio circundante liberan un conjunto de citocinas proinflamatorias —incluyendo IL-17A, TNF-α, IL-1β, IL-6 y GM-CSF— que amplifican la respuesta inflamatoria local y contribuyen a las manifestaciones sistémicas como fiebre, pérdida ponderal y reactantes de fase aguda elevados.⁹ La predilección por el tracto GI en lactantes podría estar relacionada con la inmadurez del sistema inmunológico asociado a mucosas (MALT) en esta etapa del desarrollo, la mayor permeabilidad de la barrera epitelial intestinal y la exposición a antígenos luminales que podrían actuar como factores desencadenantes en individuos genéticamente susceptibles^10,12.

Presentación clínica:

El compromiso GI aislado por HCL en lactantes se presenta típicamente entre los 2 y 18 meses de edad, con una mediana de inicio alrededor de los 6 meses.^4,5 La presentación clínica es insidiosa y frecuentemente inespecífica en sus fases iniciales, lo que contribuye al retraso diagnóstico habitual de semanas a meses.

Manifestaciones cardinales:

Las manifestaciones clínicas predominantes comprenden un cuadro progresivo de diarrea crónica, frecuentemente sanguinolenta (hematoquecia), vómitos persistentes, distensión abdominal, falla de medro y desnutrición progresiva^5,6. La hematoquecia constituye un hallazgo cardinal que debe alertar al clínico sobre la posibilidad de esta entidad, especialmente cuando no responde al manejo convencional de las causas más frecuentes de sangrado digestivo bajo en lactantes, como la alergia a proteínas de leche de vaca y la colitis infecciosa.

Complicaciones asociadas:

La enteropatía perdedora de proteínas se manifiesta con hipoalbuminemia significativa (frecuentemente <2,0 g/dL), edema periférico generalizado, derrame pleural y ascitis en casos avanzados^11,12. La malabsorción intestinal conduce a deficiencias nutricionales múltiples, incluyendo anemia ferropénica, deficiencia de vitaminas liposolubles (A, D, E, K) y deterioro progresivo del estado nutricional. Algunos pacientes presentan fiebre intermitente, irritabilidad marcada, hepatoesplenomegalia y manifestaciones cutáneas concomitantes —dermatitis seborreica-like, pápulas eritematosas o lesiones purpúricas— que orientan hacia una enfermedad multisistémica^3,13.

Topografía del compromiso:

El segmento gastrointestinal más frecuentemente afectado es el colon (especialmente el colon derecho), seguido del intestino delgado (ileon y yeyuno) y, menos comúnmente, el estómago y el esófago.⁶ La afectación puede ser focal (segmentaria) o difusa (pancolitis), con un patrón endoscópico variable que incluye ulceraciones de diversos tamaños, mucosa friable con sangrado espontáneo, pólipos inflamatorios, engrosamiento de pliegues y, ocasionalmente, estenosis segmentarias que pueden simular enfermedad de Crohn^6,11.

Abordaje diagnóstico:

El diagnóstico de la HCL con compromiso GI requiere un enfoque multimodal que integra la sospecha clínica, los hallazgos endoscópicos, la histopatología, la inmunohistoquímica y, cada vez más, el análisis molecular. La Histiocyte Society establece que el diagnóstico definitivo requiere la demostración de células con positividad para CD1a y/o CD207 (langerina) en el tejido afectado^1,14.

Evaluación endoscópica:

La endoscopía digestiva alta (esofagogastroduodenoscopía) y baja (colonoscopía/ileocolonoscopía) con toma de biopsias múltiples escalonadas constituye el procedimiento diagnóstico clave. Los hallazgos endoscópicos característicos incluyen ulceraciones irregulares —superficiales o profundas—, mucosa nodular, friabilidad difusa con sangrado al contacto, edema mucoso y, ocasionalmente, formaciones polipoideas.^6,11 Es esencial obtener biopsias múltiples tanto de las áreas lesionadas como de la mucosa macroscópicamente normal, ya que la afectación puede ser parchada.

Histopatología e inmunohistoquímica:

La histopatología revela infiltrados densos de células con núcleo reniforme o hendido (en grano de café), citoplasma amplio y eosinófilo, acompañadas de eosinófilos, linfocitos y células gigantes multinucleadas. La microscopía electrónica puede demostrar la presencia de gránulos de Birbeck (estructuras pentalaminares en raqueta), aunque su detección no es imprescindible cuando la inmunohistoquímica es concluyente^1,6.

El panel inmunohistoquímico mínimo requerido incluye CD1a (positivo, con patrón de membrana) y CD207/langerina (positivo, específico de células de Langerhans). La positividad para S-100 es un hallazgo adicional frecuente pero menos específico. La combinación CD1a+/CD207+ se considera el estándar de oro diagnóstico¹⁴.

Análisis molecular y estudio de extensión:

La determinación del estado mutacional de BRAF V600E en el tejido lesional es altamente recomendable, tanto por su valor pronóstico como por sus implicaciones terapéuticas directas, ya que los pacientes con esta mutación pueden ser candidatos a terapia dirigida con inhibidores de BRAF o MEK^7,15.

El estudio de extensión completo, indispensable para estadificar la enfermedad y planificar el tratamiento, debe incluir: hemograma completo con frotis de sangre periférica, pruebas de función hepática y renal, proteínas séricas con albumína, coagulación, velocidad de sedimentación globular, ferritina sérica, radiografía de esqueleto completo, ecografía abdominal, osmolaridad urinaria (para descartar diabetes insípida) y, cuando esté indicado, tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa (PET/CT) para evaluación sistémica y seguimiento de la respuesta terapéutica¹⁴.

Diagnóstico diferencial:

El diagnóstico diferencial de la HCL con compromiso GI en lactantes es amplio y constituye uno de los principales factores de retraso diagnóstico. Las entidades que deben considerarse sistemáticamente abarcan causas inflamatorias, alérgicas, infecciosas, inmunológicas y neoplásicas^5,16.

Alergia a proteínas de leche de vaca (APLV): comparte con la HCL la presentación con diarrea sanguinolenta y falla de medro en lactantes. La respuesta favorable a la dieta de eliminación (fórmula extensamente hidrolizada o aminoácidos) en un periodo de 2–4 semanas permite diferenciar ambas entidades. La ausencia de respuesta debe motivar investigación endoscópica¹⁶.

Enfermedad inflamatoria intestinal de inicio muy temprano (VEOIBD): definida como la que debuta antes de los 6 años, puede simular clínica, endoscópica e histológicamente la HCL. La inmunohistoquímica con marcadores específicos de células de Langerhans (CD1a/CD207) es esencial para la diferenciación. Las formas monogénicas de VEOIBD (deficiencias de IL-10, XIAP) requieren estudio genético específico^16,17.

Enterocolitis infecciosa: agentes como Clostridioides difficile, Salmonella, Shigella, Campylobacter y citomegalovirus pueden producir colitis sanguinolenta en lactantes. Los coprocultivos, la detección de toxinas y la serológía viral permiten excluir estas etiologías.

Otras entidades a considerar: inmunodeficiencias primarias con manifestaciones GI (enfermedad granulomatosa crónica, síndrome de Wiskott-Aldrich, inmunodeficiencia combinada severa), linfangiectasia intestinal primaria, linfoma intestinal, pólipo juvenil, invaginación intestinal crónica y otras histiocitosis como la enfermedad de Rosai-Dorfman y el xantogranuloma juvenil con compromiso GI^5,12.

Estrategias terapéuticas:

El tratamiento de la HCL con compromiso GI aislado en lactantes se fundamenta en los protocolos establecidos por la Histiocyte Society para la enfermedad multisistémica con compromiso de órganos de riesgo, dado que el tracto GI se clasifica como tal¹⁴.

Primera línea: quimioterapia sistémica:

El esquema estándar de primera línea consiste en vinblastina intravenosa (6 mg/m², máximo 10 mg, administración semanal) asociada a prednisona oral (40 mg/m²/día con descenso progresivo) durante una fase de inducción de 6 semanas^2,14. La evaluación de la respuesta a la semana 6 es crítica: los pacientes con respuesta favorable (estado de enfermedad activa mejor o no activa) continúan con una fase de mantenimiento con ciclos pulsados de vinblastina (cada 3 semanas) y prednisona (5 días cada 3 semanas) durante un total de 12 meses de tratamiento.²

Los protocolos LCH-III y LCH-IV de la Histiocyte Society han demostrado que la prolongación del tratamiento a 12 meses reduce significativamente la tasa de reactivación (del 54% al 37%) en comparación con esquemas de 6 meses, sin incremento significativo de la toxicidad acumulada^2,18.

Segunda línea y terapias de rescate:

En pacientes con enfermedad refractaria (sin respuesta o progresión durante la inducción) o que presentan reactivación, las opciones terapéuticas de segunda línea incluyen citarabina en dosis intermedias (100–150 mg/m²/día) y 2-clorodeoxiadenosina (cladribina, 5 mg/m²/día por 5 días). La cladribina, sola o en combinación con citarabina, ha demostrado tasas de respuesta del 60–80% en enfermedad refractaria en series pediátricas^13,18.

Terapias moleculares dirigidas:

Los inhibidores de BRAF (vemurafenib, dabrafenib) y los inhibidores de MEK (trametinib, cobimetinib) han emergido como opciones terapéuticas transformadoras en pacientes con HCL refractaria portadores de la mutación BRAF V600E o alteraciones en la vía MAPK.^7,15 Donadieu y colaboradores reportaron respuestas clínicas rápidas y sostenidas con vemurafenib en niños con HCL multisistémica refractaria en un estudio observacional internacional¹⁵. Sin embargo, la experiencia específica en lactantes con compromiso GI aislado es aún limitada a reportes de casos individuales, y los efectos a largo plazo de estas terapias en población pediátrica —particularmente sobre el crecimiento, el neurodesarrollo y el riesgo de segundas neoplasias— no están completamente establecidos.

Soporte nutricional:

El soporte nutricional intensivo es un componente indispensable del manejo integral. En pacientes con malabsorción severa o enteropatía perdedora de proteínas significativa, la nutrición parenteral total es frecuentemente necesaria durante las fases iniciales del tratamiento. La suplementación de micronutrientes (hierro, zinc, vitaminas liposolubles), la corrección de la hipoalbuminemia y el manejo multidisciplinario con nutrición pediátrica son esenciales¹².

Pronóstico y seguimiento:

El pronóstico de la HCL con compromiso GI en lactantes es variable y depende de múltiples factores, incluyendo la extensión de la enfermedad al diagnóstico, la respuesta al tratamiento de inducción, la presencia de compromiso concomitante de otros órganos de riesgo, el estado mutacional de BRAF y la precocidad del inicio terapéutico.^2,18

La respuesta al tratamiento en las primeras 6 semanas de inducción constituye el factor pronóstico individual más importante. Los pacientes que no alcanzan respuesta favorable (denominados «poor responders» o respondedores deficientes) presentan tasas de mortalidad significativamente superiores y requieren escalamiento terapéutico precoz con esquemas de segunda línea.^2,18 La tasa de supervivencia global a 5 años en pacientes con enfermedad multisistémica con órganos de riesgo tratados con protocolos actuales oscila entre el 70% y el 85%².

La presencia de la mutación BRAF V600E se ha asociado a mayor riesgo de reactivación y de secuelas a largo plazo, particularmente neurodegeneración cerebelosa y diabetes insípida central^7,19. La tasa de reactivación global en HCL multisistémica se estima entre el 30% y el 50%, siendo mayor en pacientes con órganos de riesgo y tratamiento de duración insuficiente².

El seguimiento a largo plazo debe ser estructurado y multidisciplinario, incluyendo evaluaciones clínicas periódicas (cada 6–12 semanas durante el primer año post-tratamiento, luego cada 3–6 meses), estudios de imagen (radiografía de esqueleto y/o PET/CT según indicación clínica), monitorización endocrinológica (especialmente función hipofisaria), evaluación neurológica y seguimiento nutricional y del neurodesarrollo. La Histiocyte Society recomienda un seguimiento mínimo de 5 años tras la finalización del tratamiento¹⁴.

DISCUSIÓN

La HCL con compromiso GI aislado en lactantes representa un desafío clínico multidimensional que requiere un enfoque interdisciplinario para su abordaje óptimo. La presente revisión ha sistematizado la evidencia disponible, identificando tanto los avances significativos como las áreas de incertidumbre que requieren investigación futura.

Uno de los hallazgos más consistentes en la literatura es el retraso diagnóstico frecuente, atribuible a la confluencia de varios factores: la extrema rareza de la entidad, la inespecificidad de los síntomas iniciales, la superposición clínica con entidades mucho más frecuentes (particularmente APLV y enterocolitis infecciosa) y el bajo índice de sospecha entre los clínicos de primera línea^4,5,16. Es fundamental que pediatras y gastroenterólogos pediatras incluyan la HCL en el algoritmo diagnóstico de la enteropatía crónica refractaria al tratamiento convencional en lactantes, particularmente cuando se asocia a hematoquecia persistente, enteropatía perdedora de proteínas e hipoalbuminemia significativa.

Los avances en la comprensión molecular de la enfermedad han tenido un impacto clínico directo. La identificación de la mutación BRAF V600E no solo ha reconfigurado la taxonomía de la HCL, sino que ha abierto un nuevo horizonte terapéutico con inhibidores moleculares dirigidos^7,8,15. Sin embargo, su aplicación en lactantes requiere extrema caución dada la escasez de datos de seguridad a largo plazo en este grupo etario, particularmente respecto al impacto sobre el neurodesarrollo, el crecimiento óseo y el riesgo oncológico tardío.

Las limitaciones inherentes a la evidencia disponible son importantes. La literatura está compuesta predominantemente por reportes de caso y series pequeñas, con ausencia de ensayos clínicos aleatorizados específicos para esta población^19,20. La heterogeneidad en los protocolos diagnósticos y terapéuticos, el sesgo de publicación (con sobrerrepresentación de casos graves o inusuales) y la falta de seguimiento a largo plazo en muchos reportes limitan la calidad de las recomendaciones que pueden derivarse. Iniciativas como el registro internacional de la Histiocyte Society y los consorcios colaborativos son esenciales para superar estas limitaciones.

La presente revisión también reconoce limitaciones propias: al tratarse de una revisión narrativa, no se aplicó una metodología de revisión sistemática formal, lo que implica un riesgo potencial de sesgo de selección. No obstante, la estrategia de búsqueda exhaustiva y los criterios de selección explicitados minimizan este riesgo.

CONCLUSIONES

La HCL con compromiso gastrointestinal aislado en lactantes es una entidad rara, potencialmente grave, cuyo reconocimiento temprano es determinante para el pronóstico. La presentación clínica cardinal —diarrea crónica sanguinolenta, enteropatía perdedora de proteínas y falla de medro en un lactante que no responde al manejo convencional— debe motivar la realización de endoscopía digestiva con biopsias múltiples e inmunohistoquímica específica (CD1a/CD207).

La activación de la vía MAPK/ERK, particularmente la mutación BRAF V600E, constituye el evento patogénico central y representa tanto un biomarcador pronóstico como una diana terapéutica. El tratamiento estándar se basa en quimioterapia sistémica con vinblastina y prednisona durante 12 meses, con opciones de segunda línea que incluyen cladribina e inhibidores de la vía MAPK en casos refractarios. El soporte nutricional intensivo y el seguimiento multidisciplinario a largo plazo son componentes indispensables del manejo integral.

Se requieren estudios multicéntricos prospectivos, registros internacionales colaborativos y, eventualmente, ensayos clínicos específicos que permitan optimizar las estrategias diagnósticas y terapéuticas, definir el papel de las terapias moleculares dirigidas en lactantes y establecer biomarcadores que guien la individualización del tratamiento en esta infrecuente pero clínicamente relevante presentación de la HCL pediátrica.

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20. Allen CE, Li L, Peters TL, Leung HC, Yu A, Man TK, et al. Cell-specific gene expression in Langerhans cell histiocytosis lesions reveals a distinct profile compared with epidermal Langerhans cells. J Immunol. 2010,184(8):4557–4567.

 

ANEXOS

Tabla 1. Clasificación de la histiocitosis de células de Langerhans según extensión clínica y compromiso de órganos de riesgo:

CATEGORÍA	DESCRIPCIÓN	ÓRGANOS AFECTADOS	PRONÓSTICO
Unisistémica unifocal	Lesión única en un solo órgano/sistema	Hueso, piel, ganglio linfático	Excelente (>95% supervivencia)
Unisistémica multifocal	Múltiples lesiones en un solo órgano/sistema	Hueso (múltiple), pulmón aislado	Bueno (85–95% supervivencia)
Multisistémica sin órganos de riesgo	Dos o más órganos sin compromiso de órganos de riesgo	Hueso + piel, hueso + ganglios	Bueno (80–90% supervivencia)
Multisistémica con órganos de riesgo (RO+)	Compromiso de uno o más órganos de riesgo	Hígado, bazo, médula ósea, tracto GI	Reservado (70–85% supervivencia)

GI: gastrointestinal, RO+: órganos de riesgo positivos. El compromiso GI aislado en lactantes se clasifica como enfermedad con órgano de riesgo. Adaptado de Haupt et al.¹⁴ y Gadner et al.².

 

Tabla 2. Comparación de métodos diagnósticos en la HCL con compromiso gastrointestinal:

MÉTODO DIAGNÓSTICO	HALLAZGOS CARACTERÍSTICOS	VENTAJAS	LIMITACIONES	NIVEL DIAGNÓSTICO
Endoscopía digestiva con biopsia	Ulceraciones, mucosa friable, pólipos inflamatorios, nodularidad	Visualización directa, obtención de tejido para IHQ y molecular	Invasivo, requiere sedación, biopsias pueden ser superficiales	Presuntivo + definitivo (con IHQ)
Histopatología + IHQ (CD1a/CD207)	Infiltrado de células CD1a+ CD207+ con núcleo reniforme	Estándar de oro, alta especificidad, diagnóstico definitivo	Requiere muestra tisular adecuada, procesamiento especializado	Definitivo
PET/CT con ¹⁸F-FDG	Captación aumentada en sitios de enfermedad activa	Evaluación sistémica, estadificación, seguimiento de respuesta	Baja especificidad, radiación, costo elevado, limitada disponibilidad	Complementario
Ecografía abdominal	Engrosamiento parietal, hepatoesplenomegalia, adenopatías	No invasiva, sin radiación, amplia disponibilidad, bajo costo	Baja sensibilidad para lesiones mucosas, operador-dependiente	Complementario
Análisis molecular (BRAF V600E)	Mutación BRAF V600E en 50–65% de los casos	Valor pronóstico, orienta terapia dirigida, confirmatorio	Requiere tejido, no disponible en todos los centros, costoso	Complementario / terapéutico

IHQ: inmunohistoquímica, PET/CT: tomografía por emisión de positrones con tomografía computarizada, ¹⁸F-FDG: ¹⁸F-fluorodesoxiglucosa. Elaboración propia basada en las referencias 1, 6, 7, 14.

 

Tabla 3. Estrategias terapéuticas en la HCL con compromiso gastrointestinal en lactantes:

LÍNEA TERAPÉUTICA	ESQUEMA / FÁRMACO	INDICACIÓN	CONSIDERACIONES CLÍNICAS
Primera línea	Vinblastina IV 6 mg/m²/sem + prednisona VO 40 mg/m²/día (protocolo LCH-III/IV)	Diagnóstico inicial de HCL multisistémica o con órganos de riesgo (incluido GI)	Inducción 6 semanas + mantenimiento 12 meses. Evaluar respuesta a semana 6. Toxicidad: neutropenia, neuropatía periférica
Segunda línea (refractarios)	Cladribina 5 mg/m²/día x5 días ± citarabina 100–150 mg/m²/día	Sin respuesta o progresión durante inducción, reactivación tras primera línea	Mayor mielotoxicidad, riesgo de infección oportunista, vigilancia hematológica estrecha
Terapia molecular dirigida	Inhibidores de BRAF: vemurafenib, dabrafenib. Inhibidores de MEK: trametinib, cobimetinib	HCL refractaria con mutación BRAF V600E o alteraciones MAPK confirmadas	Experiencia limitada en lactantes, rebrote al suspender, efectos a largo plazo desconocidos, uso compasivo
Soporte nutricional intensivo	NPT, suplementación Fe, Zn, vitaminas A, D, E, K, albumina IV	Malabsorción severa, falla de medro, hipoalbuminemia <2,0 g/dL, deficiencias múltiples	Componente esencial del manejo integral, requiere equipo multidisciplinario, transición progresiva a vía enteral
Trasplante de progenitores hematopoyéticos	Acondicionamiento de intensidad reducida, donante compatible	Enfermedad multisistémica refractaria a múltiples líneas, opción de último recurso	Alta morbimortalidad asociada al procedimiento, reservado para casos excepcionales

IV: intravenoso, VO: vía oral, GI: gastrointestinal, HCL: histiocitosis de células de Langerhans, NPT: nutrición parenteral total, Fe: hierro, Zn: zinc. Elaboración propia basada en las referencias 2, 7, 13, 14, 15, 18.