La relevancia de las interacciones farmacológicas

10 mayo 2024

 

AUTORES

  1. Alicia Pueyo Ucar. Médico de Atención Primaria en Centro de Salud Aliaga, Teruel.
  2. Nuria Alegre Villarroya. Médico de Atención Primaria en Centro de Salud Monreal del Campo, Teruel
  3. Nerea Frías Aznar. Médico de Atención Primaria en Centro de Salud Valdefierro, Sector III de Zaragoza.
  4. Pedro Isarre García de Jalón. Médico de Atención Primaria en Centro de Salud de Jaca, Huesca.
  5. Cristina Muniesa Urbistondo. Médico de Atención Primaria. Centro de Salud Híjar, Teruel.
  6. Bárbara Pérez Moreno. FEA Servicio de Urgencias. Hospital Royo Villanova, Zaragoza.

 

RESUMEN

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), es uno de los principales problemas de salud pública. Gracias a la terapia antirretroviral combinada se ha conseguido un control de la progresión de la enfermedad, sin embargo, estos fármacos pueden provocar interacciones medicamentosas importantes. Muchos de ellos son potentes inhibidores del CYP3A4 y cuando se administran con fármacos metabolizados por CYP3A4, como algunos glucocorticoides, se produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de los mismos y del riesgo de desarrollar sus efectos sistémicos, como el síndrome de Cushing y la inhibición de la función suprarrenal.

El síndrome de Cushing es un cuadro clínico debido a una exposición prolongada a niveles excesivos de hormonas suprarrenales, de origen exógeno o endógeno. La causa más frecuente es iatrogénica, por el tratamiento con glucocorticoides. Para diagnosticarla, debemos sospecharla ante signos y síntomas como obesidad central con “joroba de búfalo”, cara de “luna llena”, estrías purpúreas abdominales o intolerancia a la glucosa, aunque ninguno de ellos es exclusivo de la enfermedad.

La insuficiencia suprarrenal es una entidad en la que las glándulas suprarrenales no producen la cantidad suficiente de ciertas hormonas. Puede ser primaria (enfermedad de Addison), debida a enfermedades de la propia glándula suprarrenal; secundaria, cuando hay una alteración de la secreción de adrenocorticotropina (ACTH) por la hipófisis; o terciaria, cuando existe una alteración de la secreción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) por el hipotálamo. Estas dos últimas también se denominan insuficiencia suprarrenal central.

En su diagnóstico detectamos cifras bajas de ACTH y cortisol. Debemos realizar una anamnesis detallada que incluya los fármacos activos y pasados.

PALABRAS CLAVE

Insuficiencia suprarrenal, Síndrome de Cushing, Glucocorticoides, VIH, Interacciones medicamentosas.

ABSTRACT

Human immunodeficiency virus (HIV) is one of the major global public health issues. Combined antiretroviral therapy has achieved that the progression of the disease has been controlled. However these drugs can cause important drug interactions. Many of them are potent CYP3A4 inhibitors. When they are administered at the same time as other drugs that are metabolized by CYP3A4 such as some glucocorticoids, there is an increase in their plasma concentrations and in the risk of developing systemic effects such as Cushing’s syndrome and the inhibition of adrenal function.

Cushing’s syndrome is a clinical condition due to prolonged exposure to excessive levels of adrenal hormones, with an exogenous or an endogenous origin. The most common cause is iatrogenic due to glucocorticoids. If we want to diagnose it, we must suspect it in the presence of signs and symptoms such as central obesity with “buffalo hump”, “moon face”, abdominal stretch marks or glucose intolerance. However, none of them are specific.

Adrenal insufficiency occurs when the adrenal glands do not produce enough of certain hormones. We have primary insufficiency (Addison’s disease), when it is due to diseases of the adrenal gland itself; secondary insufficiency, when there is an alteration in the secretion of adrenocorticotropin (ACTH) by the pituitary gland; or tertiary insufficiency, when there is an alteration in the secretion of corticotropin-releasing hormone (CRH) by the hypothalamus. Secondary and tertiary insufficiency are also called central adrenal insufficiency. To diagnose it we detect low ACTH and cortisol levels. We must make a detailed anamnesis that includes active and past treatments.

KEY WORDS

Adrenal Insufficiency, Cushing Syndrome, Glucocorticoids, HIV, Drug Interactions.

INTRODUCCIÓN

El VIH es uno de los principales problemas de salud pública. Al final de 2022 se estimó que había 39 millones de personas infectadas1. La terapia antirretroviral combinada (TARc) ha supuesto el control en la progresión de la enfermedad, pero dado que incluye varios fármacos antirretrovirales, puede provocar interacciones medicamentosas que pueden generar problemas importantes. Las interacciones medicamentosas con antirretrovirales de mayor relevancia clínica se deben a mecanismos farmacocinéticos, principalmente inducción o inhibición enzimática2.

El antirretroviral Cobicistat es un potente inhibidor del CYP3A4. Cuando se administra junto a fármacos metabolizados por el CYP3A4, se produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de los mismos. Ciertos glucocorticoides son metabolizados principalmente por la enzima CYP3A4 (incluidos betametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, prednisona, triamcinolona). Si se administran junto con Cobicistat, puede producir toxicidad por el aumento de la concentración plasmática de los mismos y un aumento del riesgo de desarrollar efectos sistémicos, como el síndrome de Cushing y la inhibición de la función suprarrenal3.

El síndrome de Cushing es un cuadro clínico que se debe a una exposición prolongada a niveles excesivos de hormonas suprarrenales ya sea de origen exógeno o endógeno4. La causa más frecuente es iatrogénica, debida al tratamiento oral con glucocorticoides5. Para diagnosticarla, debemos sospecharla ante signos y síntomas como obesidad central con “joroba de búfalo”, cara de “luna llena”, estrías purpúreas abdominales, hematomas, hirsutismo, alteraciones menstruales, disminución de la líbido, alteraciones psiquiátricas, insomnio, hipertensión arterial, alteraciones de la coagulación o intolerancia a la glucosa6. Sin embargo, ninguno de ellos es exclusivo de la enfermedad, son inespecíficos. Para confirmar y determinar la causa, se realizan pruebas complementarias (determinaciones hormonales o estudios de imagen). En primer lugar, hay que descartar la terapia oral con glucocorticoides mediante una anamnesis detallada. A continuación, se realizará un despistaje bioquímico de hipercortisolismo mediante la concentración urinaria de cortisol libre en 24h, la prueba de supresión con dexametasona o los niveles de cortisol sérico o salival nocturno7.

La insuficiencia suprarrenal es una entidad en la que las glándulas suprarrenales no producen la cantidad suficiente de ciertas hormonas. Puede ser primaria (enfermedad de Addison), cuando se debe a enfermedades de la propia glándula suprarrenal; secundaria, cuando hay una alteración de ACTH por parte de la hipófisis; o terciaria, cuando existe una alteración de la secreción de CRH por parte del hipotálamo. La insuficiencia suprarrenal secundaria y terciaria también se denomina insuficiencia suprarrenal central. En su diagnóstico detectamos cifras bajas de ACTH y cortisol8.

En la insuficiencia suprarrenal central, a diferencia de lo que ocurre en la primaria, la producción de cortisol puede restablecerse mediante la administración prolongada de ACTH y la producción de mineralocorticoides es normal ya que ésta depende principalmente del sistema renina-angiotensina y no de la ACTH. Para su diagnóstico, debemos realizar una anamnesis detallada que incluya los fármacos activos y los que haya utilizado el paciente en las últimas semanas, incluidos tratamiento tópicos, inhalados, rectales, intraarticulares y parenterales, además de otros suplementos9.

Las causas más frecuentes de la insuficiencia suprarrenal terciaria son el cese brusco del tratamiento con dosis altas de glucocorticoides (la más común) y la corrección del hipercortisolismo (síndrome de Cushing). Las dosis altas de glucocorticoides provocan una falta de producción de ACTH, la ausencia de esta hormona produce una atrofia de la zona reticular de la glándula suprarrenal de manera que no se produce cortisol, es decir, se suprime el eje hipotálamo-hipófisis-glándula suprarrenal. Incluso utilizando dosis normales de corticoides, puede producirse esta supresión cuando ocurre una interacción medicamentosa al administrarlos junto a fármacos que inhiben el CYP3A4. La insuficiencia suprarrenal central que ocurre tras la curación del síndrome de Cushing se produce por la ausencia de tratamiento posterior a su resolución8.

 

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Paciente de 48 años, fumadora. Infección por VIH diagnosticada hace 20 años con buen control virológico con tratamiento antirretroviral desde hace 4 años con darunavir+cobicistat/Emtricitabina/Tenofovir.

Acude en septiembre de 2023 por sensación de hinchazón y edema generalizado, sobre todo a nivel facial, asociado a prurito y eritema en región de escote. Lo relaciona con su trabajo, ya que está en contacto con productos químicos fuertes de los que han duplicado dosis los últimos días. Es la segunda vez que consulta por este motivo, por lo que se solicita una analítica que demuestra una glucemia de 108 mg/dl y una carga viral indetectable sin otras alteraciones reseñables. A pesar de no presentar habones, se pautó terapia oral descendente con glucocorticoides durante 1 semana ante la posibilidad de reacción alérgica a productos químicos utilizados en el trabajo.

En una nueva consulta en noviembre, insiste en que progresivamente nota mayor inflamación facial, presentar debilidad e hiporexia con pérdida de peso.

Interrogamos de nuevo a la paciente que refiere que, debido a rotura ligamentosa en el hombro derecho se le pautó corticoterapia oral con prednisona durante 2 semanas en agosto, con descenso progresivo. Posteriormente recibió 2 infiltraciones con triamcinolona, además de la nueva pauta indicada en septiembre.

A la exploración presenta la cara edematizada con joroba sin estrías vinosas. Presenta rash cutáneo en región de escote sin habones e hipotensión arterial con cifras de 95/60.

Decidimos remitir a la paciente a Urgencias con el objetivo de que ingrese para estudio en Medicina Interna.

Una vez ingresada, se realizan pruebas complementarias y comprobamos de nuevo un control virológico adecuado. Dada la pérdida de peso y la hiporexia, se realiza un body-TAC para descartar proceso neoplásico con resultados normales.

Con la sospecha de insuficiencia suprarrenal central al tratarse de una paciente en tratamiento con Cobicistat y glucocorticoides, se realiza una analítica que lo confirma (cortisol bajo y ACTH suprimida <5 pg/ml). Además, se realiza una RM cerebral que resulta normal.

Se trata, por tanto, de una insuficiencia suprarrenal secundaria a la administración de esteroides potenciados por el efecto del cobicistat.

 

DISCUSIÓN-CONCLUSIONES

Ante un paciente VIH en tratamiento con TARc, debemos tener especial cuidado a la hora de recetar otros fármacos, especialmente si son metabolizados por la enzima CYP3A4 ya que muchos de estos antirretrovirales son potentes inhibidores de la misma. Concretamente, los glucocorticoides son un grupo de medicamentos ampliamente utilizados en multitud de patologías crónicas y agudas, y muchos se metabolizan por esta vía Debemos tener en cuenta que esta interacción no sólo ocurre cuando se administran por vía oral, sino que también ocurre cuando la vía es intramuscular, intraarticular (en las infiltraciones de articulaciones dolorosas) o tópica. Siempre que los iniciemos, debemos revisar los antecedentes médicos del paciente y sus tratamientos activos para evitar sus efectos adversos1,2.

En pacientes en tratamiento con Cobicistat u otros antirretrovirales inhibidores del CYP3A4, sólo deberíamos administrar glucocorticoides metabolizados por el CYP3A si el beneficio potencial supera al riesgo de interacciones, y siempre realizando un seguimiento estrecho para asegurar que no se producen efectos no deseados. Pero, si es posible, elegiremos glucocorticoides cuyo metabolismo no dependa tanto del CYP3A3.

Ante un paciente con síntomas variados que incluyen obesidad central con “joroba de búfalo”, cara de “luna llena”, estrías purpúreas abdominales, hematomas, hirsutismo, alteraciones menstruales, disminución de la líbido, alteraciones psiquiátricas, insomnio, hipertensión arterial, alteraciones de la coagulación o intolerancia a la glucosa, debemos sospechar síndrome de Cushing, aunque el diagnóstico se puede pasar por alto ya que estos síntomas no son específicos de la enfermedad, es necesario pensar en ella7.

En nuestro caso, la paciente estaba en tratamiento con Cobicistat y estuvo en tratamiento tanto oral como intraarticular con corticoides durante un tiempo moderadamente prolongado, por lo que las concentraciones de éstos fueron elevadas por la inhibición de su metabolismo. Es por ello que desarrolló un síndrome de Cushing con signos como la cara de “luna llena”, la “joroba de búfalo” y la intolerancia a la glucosa. Sin embargo, al suspenderlos, dado que tenía suprimido el eje hipotálamo-hipófisis-glándula suprarrenal por las altas concentraciones plasmáticas de glucocorticoides alcanzadas durante los días previos, se produjo una insuficiencia suprarrenal central, iniciando con síntomas como hipotensión arterial y anorexia con pérdida de peso.

En la actualidad, nuestra paciente está en tratamiento con hidroaltesona en pautas progresivamente descendentes. Además, se ha modificado su tratamiento antirretroviral a Lamivudina/Dolutegravir y se mantiene con cifras tensionales estables y en seguimiento tanto por su Médico de Familia como por Endocrinología y Medicina Interna.

 

BIBLIOGRAFÍA

  1. WHO. World Health Organization. HIV and AIDS [Internet]. Ginebra: WHO; 2023 [citado 31 de marzo de 2024]. Disponible en: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hiv-aids
  2. Osorio, L., Rivera, M., Pino-Marín, D. E., Giraldo, N. A., Amariles, P. (2019). Relevancia clínica de las interacciones medicamentosas en pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana: actualización 2015-2017. Revista chilena de infectología [Internet] 2019. [Citado el 30 de marzo de 2024]. 36(4), 475-489. Disponible en: https://www.scielo.cl/pdf/rci/v36n4/0716-1018-rci-36-04-0475.pdf
  3. Ficha técnica Tybost. Gilead Sciences Ireland UC, octubre 2013. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/113872001/113872001_ft.pdf
  4. Juszczak A, Morris D, Grossman A. Cushing’s Syndrome. [Updated 2021 Jan 5]. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279088/
  5. Chabre O. Syndromes de Cushing: physiopathologie, étiologie et principes thérapeutiques [Cushing syndrome: Physiopathology, etiology and principles of therapy]. Presse Med. 2014 Apr; 43(4 Pt 1):376-92.
  6. Nieman LK. Recent Updates on the Diagnosis and Management of Cushing’s Syndrome. Endocrinol Metab (Seoul). 2018 jun;33(2):139-146.
  7. Chaudhry HS, Singh G. Cushing Syndrome. 2023 Jun 26. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470218/
  8. UpToDate [Base de datos en Internet]. Causes of secondary and tertiary adrenal insufficiency in adults. André Lacroix, Katya Rubinow (Ed); UpToDate, Waltham, MA [Fecha de acceso 28 de marzo de 2024]. Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/causes-of-secondary-and-tertiary-adrenal-insufficiency-in-adults?search=insuficiencia%20suprarrenal%20terciaria&source=search_result&selectedTitle=1%7E40&usage_type=default&display_rank=1
  9. UpToDate [Base de datos en Internet]. Lynnette K Nieman. Clinical manifestations of adrenal insufficiency in adults. André Lacroix, Katya Rubinow (Ed); UpToDate, Waltham, MA [Fecha de acceso 29 de marzo de 2024]. Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-of-adrenal-insufficiency-in-adults?search=insuficiencia%20suprarrenal&source=search_result&selectedTitle=2%7E150&usage_type=default&display_rank=2

 

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