Perfil de utilización del concentrado de complejo de protrombina humana en la reversión de la anticoagulación.

AUTORES

1. Adriana Álvarez Nonay. F.E.A de Farmacia Hospitalaria. Departamento de Investigación, Desarrollo y Control de medicamentos. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona.
2. María Teresa Pérez Maroto. F.E.A Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario de Guadalajara.
3. Bruno Montoro Ronsano. F.E.A Farmacia Hospitalaria. Hospital Vall d´Hebron.
4. Josep María Suñé Negre. Departamento de Investigación, Desarrollo y Control de medicamentos. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona.

INTRODUCCIÓN

Perfil de utilización del Concentrado de Complejo de protrombina humana en la reversión de la anticoagulación.

Objetivo: El objetivo del estudio fue analizar el perfil de utilización del Concentrado de Complejo de protrombina humana (CCP) en la reversión de la anticoagulación previa a un procedimiento quirúrgico de urgencia, procedimiento invasivo o alto riesgo de hemorragia

Método: Estudio retrospectivo, analítico, observacional llevado a cabo en un Hospital de segundo nivel entre enero de 2012 y diciembre de 2018.

Los pacientes incluidos en el estudio se seleccionaron y fueron identificados a través de los registros de dispensación del CCP del Servicio de Farmacia Hospitalaria.

Variables recogidas de historia clínica electrónica (HCE): datos demográficos, número de principios activos prescritos en el momento del episodio en receta electrónica, comorbilidades, días de hospitalización, indicación, marca comercial y dosis del CCP, tratamiento anticoagulante, tratamiento antiagregante, administración concomitante de vitamina K, Servicio médico prescriptor.

El análisis estadístico se realizó utilizando la versión 1.2 de Jamovi^8.9.

Resultados: Se incluyeron en el estudio 84 pacientes con una mediana de edad de 83 años (RIC:78-87). 56 (66.7 %) fueron hombres. 75% pacientes padecían hipertensión arterial , 31% pacientes presentaban trastornos del metabolismo lipídico, 45,2 % presentaban diabetes mellitus. La dosis media de CCP administrada para la reversión de la anticoagulación fue de 982 UI ± 421 UI. 48 (57.1%) pacientes recibieron Octaplex 500 UI®, y a 36 (42.9%) Prothromplex total 600 UI®.

Los Servicios médicos prescriptores por orden de frecuencia fueron tal y como se muestra en la tabla 1 Cirugía general y digestiva con 38 (45.2 %) prescripciones y el Servicio de Urgencias con 20 (23.8 %) prescripciones.

Conclusiones: Los pacientes mayores de 65 años e hipertensos en tratamiento anticoagulante con acenocumarol presentan un mayor riesgo de sangrado. Tras el análisis de los datos, prácticamente la totalidad de los pacientes que recibieron al menos una dosis de CCP eran pacientes mayores de 65 año y dos tercios de los mismos padecían hipertensión arterial.

PALABRAS CLAVE

Concentrado de complejo de protrombina humana, reversión, anticoagulación.

ABSTRACT

Use profile of Human Prothrombin Complex Concentrate in anticoagulation reversal

Objective: The objective of the study was to analyze the use profile of Human Prothrombin Complex Concentrate (PCC) in the reversal of anticoagulation prior to an emergency surgical procedure, invasive procedure or high risk of bleeding.

Method: Retrospective, analytical, observational study carried out in a second level Hospital between January 2012 and December 2018.

The patients included in the study were selected and identified through the dispensing records of the PFC of the Hospital Pharmacy Service.

Variable collected from the electronic medical record : demographic data, number of active ingredients prescribed at the time of the episode in electronic prescription, comorbidities, days of hospitalization, indication, trademark and PFC dose, anticoagulant treatment, antiplatelet treatment, concomitant administration of vitamin K, Service prescriber.

Statistical analysis was performed using Jamovi version 1.2^8,9.

Results: Eighty-four patients with a median age of 83 years (IQR: 78-87) were included in the study. 56 (66.7%) were men. 75% patients had arterial hypertension, 31% patients had lipid metabolism disorders, 45.2% had diabetes mellitus. The mean dose of CCP administered for anticoagulation reversal was 982 IU ± 421 IU. 48 (57.1%) patients received Octaplex 500 IU®, and 36 (42.9%) Prothromplex total 600 IU®.

The prescribing medical services in order of frequency were as shown in table 1 General and digestive surgery with 38 (45.2%) prescriptions and the Emergency Service with 20 (23.8%).

Conclusions: Hypertensive patients over 65 years of age on anticoagulant treatment with acenocoumarol have a higher risk of bleeding. After data analysis, practically all of the patients who received at least one dose of CCP were patients over 65 years of age, and two thirds of them had arterial hypertension.

KEY WORDS

Human prothrombin complex concentrate, reversal, anticoagulation.

INTRODUCCIÓN

Perfil de utilización del Concentrado de Complejo de protrombina humana en la reversión de la anticoagulación

Los fármacos antagonistas de la vitamina K (anti-vit.K), presentan una estructura similar a la vitamina K y son derivados cumarínicos. Dentro de los fármacos anti-vit.K se pueden distinguir los fármacos derivados de 4-hidroxicumarina: dicumarol, fenprocumona, acenocumarol y warfarina sódica y los derivados de la 1,3 indandiona : fenindiona, difenadiona y anisindiona.

El fármaco anti-vit.K más utilizado en España es el acenocumarol. Acenocumarol está indicado en España para el tratamiento y profilaxis de las afecciones tromboembólicas.

La dosis de acenocumarol debe ajustarse a cada paciente al inicio del tratamiento y después de forma regular, ya que la sensibilidad a los anticoagulantes varía según los individuos y puede variar también a lo largo del tratamiento. Para ello, se utiliza el Tiempo de Protrombina (TP) y su coeficiente estandarizado conocido como Cociente Normalizado Internacional (INR). La dosis de mantenimiento varía según el paciente y ha de ajustarse individualmente en base a los valores INR. Éstos deben determinarse regularmente, al menos una vez al mes¹.

En función del cuadro clínico, la intensidad de anticoagulación y el rango objetivo, los valores de INR se sitúan entre 2,0 y 3,5. En algunos casos, puede que se necesiten niveles mayores de hasta 4,5. Dentro de este margen la mayoría de los pacientes no presentan riesgo de hemorragia ni de trombosis¹.

En la ficha técnica del acenocumarol se especifican los INR recomendado en función de la indicación de anticoagulación, así pues, para:

– Profilaxis y tratamiento de tromboembolismo venoso (incluido el embolismo pulmonar), tratamiento y prevención secundaria del tromboembolismo asociado a síndrome antifosfolípido, fibrilación auricular , post infarto de miocardio (con riesgo incrementado de complicaciones tromboembólicas), valvulopatía mitral reumática con aurícula izquierda dilatada >55 mm o con trombo en su interior, prótesis valvular cardiaca biológica mitral, prótesis valvulares cardiacas mecánicas aórticas el INR se sitúa entre 2-3

– Prótesis valvulares cardiacas mecánicas mitrales o dobles el INR se sitúa entre 2-3

– Miocardiopatía dilatada el INR se sitúa entre 2-3,5¹.

El manejo de la anticoagulación con fármacos anti-vitamina k presentan unas características especiales ya que son fármacos con estrecho margen terapéutico cuya farmacocinética y farmacodinamia puede verse afectada por múltiples factores como: variaciones dietéticas ,interacciones farmacológicas, etc.

El tratamiento con fármacos anti-vitamina k puede causar sangrados graves (incluyendo shock hemorrágico e hipovolémico) o fatales. Los factores de riesgo para el sangrado incluyen alta intensidad de anticoagulación (INR>4.0), edad ≥ 65, historial de valores de INR altamente variables, historial de sangrado gastrointestinal, hipertensión, enfermedad cerebrovascular, enfermedad cardíaca grave, anemia, cáncer, trauma, insuficiencia renal, tratamientos concomitantes , y larga duración del tratamiento con acenocumarol¹.

Mientras que las dosis únicas no suelen ser peligrosas, el empleo continuado de dosis diarias mayores que las requeridas, pueden dar lugar a manifestaciones clínicas de sobredosis La hemorragia es el signo principal de la intoxicación con anticoagulantes orales.

Los síntomas más frecuentes observados son: hemorragia cutánea (80%), hematuria (52%), hematomas, sangrado gastrointestinal, hematemesis, sangrado uterino, epistaxis, sangrado gingival y sangrado en las articulaciones. Otros síntomas incluyen taquicardia, hipotensión, alteraciones de la circulación periférica, náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. Las pruebas de laboratorio indican un valor de TP/INR extremadamente elevado.

La Vitamina K1 (fitomenadiona) puede antagonizar el efecto inhibidor del acenocumarol sobre la gamma carboxilación hepática de los factores de coagulación dependientes de la Vitamina K en 3-5 horas¹.

En situaciones de emergencia de hemorragias graves con cualquier valor de INR o cuando se requiere una cirugía o procedimientos invasivos urgente en pacientes anticoagulados con acenocumarol, los factores de coagulación pueden volver a la normalidad administrando sangre entera fresca, concentrado del complejo protrombínico o factor recombinante VIIa con vitamina K1.

El concentrado de complejo de protrombina humano (CCP) está indicado en España en el tratamiento y profilaxis perioperatoria de las hemorragias en el déficit adquirido de los factores de coagulación del complejo de protrombina, tales como el déficit causado por el tratamiento con antagonistas de la vitamina K, o en caso de sobredosis de antagonistas de la vitamina K, cuando se requiere una rápida corrección del déficit^2-7.

OBJETIVO

El objetivo del estudio fue analizar el perfil de utilización del CCP en un hospital de segundo nivel en la reversión de la anticoagulación previa a un procedimiento quirúrgico de urgencia, procedimiento invasivo o alto riesgo de hemorragia.

MATERIAL Y MÉTODO

Estudio retrospectivo, analítico, observacional llevado a cabo en un Hospital de segundo nivel entre enero de 2012 y diciembre de 2018.

Este estudio fue diseñado como un estudio retrospectivo, analítico y observacional para analizar el perfil de utilización del CCP en el tratamiento y profilaxis perioperatoria de las hemorragias en el déficit adquirido de los factores de coagulación del complejo de protrombina, tales como el déficit causado por el tratamiento con antagonistas de la vitamina K, o en caso de sobredosis de antagonistas de la vitamina K, cuando se requiere una rápida corrección del déficit

La totalidad de los pacientes adultos que cumplieron con los criterios de inclusión fueron incluidos en el análisis de los datos.

Este estudio recibió la aprobación previa por parte del Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital. No fue de aplicación la recepción de los consentimientos informados verbales o escritos de la población de estudio por tratarse de un estudio retrospectivo y observacional.

Los pacientes incluidos en el estudio se seleccionaron y fueron identificados a través de los registros de dispensación del CCP del Servicio de Farmacia Hospitalaria . Se seleccionaron todos aquellos pacientes que habían recibido una dosis de CCP, independientemente de la marca comercial en la indicación anteriormente mencionada

Tras la identificación de los pacientes, se consultó la historia clínica electrónica (HCE) y los registros electrónicos de administración de enfermería para confirmar que el CCP había sido administrado tras su dispensación

De HCE se extrajeron los datos demográficos de la población de estudio, número de principios activos prescritos en el momento del episodio en receta electrónica, comorbilidades presentes en los pacientes, fechas de duración del episodio (días de hospitalización), la indicación para la cual fue prescrito el CCP, la administración concomitante de vitamina K, Servicio prescriptor.

A través de HCE, se consultó para cada uno de los pacientes incluidos en el estudio los registros de dispensación electrónica registrados en el programa de consulta de receta electrónica (Digitalis ©) para: identificar el tratamiento con fármacos anticoagulantes en el momento del episodio ,tipo de fármaco anticoagulante e indicación para la cual se había prescrito, identificar tratamiento con fármacos antiagregantes plaquetarios en el momento del episodio.

Se diseñó una hoja de cálculo de Microsoft Excel (97-2003)© para la recogida de las variables del estudio.Para el análisis descriptivo de los datos de la muestra, se han expuesto como medias, frecuencias y desviaciones estándares; o como medianas o rangos intercuartiles en función de la naturaleza de la variable analizada.

El análisis estadístico se realizó utilizando la versión 1.2 de Jamovi^8,9.

RESULTADOS

Se incluyeron en el estudio 84 pacientes. La mediana de edad de los pacientes incluidos en el estudio fue de 83 años (RIC:78-87). Gráfico 1.

78 (92.9%) pacientes eran mayores de 65 años y únicamente 6 (7.1%) pacientes de los incluidos en el estudio eran menores de 65 años. La mediana de días de hospitalización fue de 8 (RIC: 5-13) días.

De los pacientes incluidos en el estudio, 56 (66.7 %) fueron hombres y 28 (33.3 %) mujeres. De los pacientes incluidos en el estudio, 75% pacientes padecían hipertensión arterial , 31% pacientes presentaban trastornos del metabolismo lipídico, 45,2 % presentaban diabetes mellitus. La mediana de peso de los pacientes fue de 70 Kg (RIC:65-82) Kg. La dosis media de CCP administrada para la reversión de la anticoagulación fue de 982 UI ± 421 UI. La mediana del número de viales de CCP administrados para la reversión de la anticoagulación fue de 2 viales (RIC: 1-2) viales. Respecto a la marca comercial de CCP administrada: a 48 (57.1%) pacientes se les administró CCP en forma de Octaplex 500 UI, polvo y disolvente para solución para perfusión®, y a 36 (42.9%) pacientes se les administró CCP en forma de Prothromplex total 600 UI / 20 ml polvo y disolvente para solución inyectable®. 77 (91.7%) de los pacientes recibieron tratamiento concomitante con al menos una dosis de vitamina K.

El 100% de los pacientes incluidos en el estudio estaban en tratamiento con fármacos anticoagulantes: 76 (90.5%) pacientes estaban en tratamiento con acenocumarol (fármaco anti-vit.K), 3 (3.6%) pacientes en tratamiento con dabigatrán, 2 (2.4%) pacientes en tratamiento con apixaban y rivaroxabán respectivamente y 1 paciente en tratamiento con heparina de bajo peso molecular.

De los pacientes anticoagulados incluidos en el estudio, 10 (11.2%) de los pacientes tenían prescrito tratamiento antiagregante concomitante.

En el momento del episodio urgente que requirió la reversión de la anticoagulación, los pacientes tenían prescritos como tratamiento concomitante en receta electrónica una mediana de 9 principios activos (RIC: 7-12).

Los Servicios médicos prescriptores por orden de frecuencia fueron tal y como se muestra en la tabla 1 Cirugía general y digestiva con 38 (45.2 %) prescripciones y el Servicio de Urgencias con 20 (23.8 %) prescripciones. Tabla 1.

Las indicaciones para las cuales fue prescrito el CCP fueron por orden de frecuencia: reversión de la anticoagulación en el contexto perioperatorio urgente en 65 (77.4%) de los pacientes, reversión de la anticoagulación previo a un procedimiento invasivo no quirúrgico en 18 (21.4%) pacientes y en una reversión de la anticoagulación como medida preventiva para evitar hemorragia posterior en un paciente en tratamiento con acenocumarol con antecedentes de múltiples caídas.

CONCLUSIONES

El CCP contiene una cantidad proporcional de cuatro factores de coagulación no activados dependientes de la vitamina K, cantidad variable de proteínas anticoagulantes y dosis bajas de heparina, es por ello por lo que ofrece una rápida reversión de los anticoagulantes inhibidores de la vitamina K. Tras el análisis de los datos, prácticamente la totalidad de los pacientes que recibieron al menos una dosis de CCP en el contexto de la reversión de la anticoagulación en profilaxis perioperatoria y tratamiento de las hemorragias en el déficit adquirido de los factores de coagulación del complejo de protrombina en pacientes mayores de 65 año y dos tercios de los mismos padecían hipertensión arterial.

Tal y como establece la ficha técnica del acenocumarol tratamiento puede causar sangrados graves (incluyendo shock hemorrágico e hipovolémico) o fatales. Los pacientes mayores de 65 años e hipertensos en tratamiento anticoagulante con acenocumarol presentan un mayor riesgo de sangrado por lo que la reversión de la anticoagulación en este perfil de pacientes que van a ser sometidos a una cirugía urgente o un procedimiento invasivo estaría indicada¹.

Respecto a los Servicios prescriptores, el Servicio de Cirugía General y Digestiva fue junto con Urgencias los dos Servicios que más prescribieron el CCP en reversión de la anticoagulación, lo cual es coherente con las indicaciones para las cuales fue prescrito, siendo la indicación mayoritaria la reversión de la anticoagulación en el contexto perioperatorio urgente.

Tras analizar el perfil de utilización del CCP en la reversión de la anticoagulación, se consideró necesario la ampliación del estudio para evaluar la efectividad del CCP en este contexto^4,5,7,10-12.

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ANEXOS

TABLA 1: Frecuencia de prescripción del concentrado de complejo de protrombina humano (CCP) por Servicio médico.

Gráfico 1: Diagrama de caja («box plot») : edad de los pacientes anticoagulados incluidos en el estudio.