Revisión de pruebas diagnósticas para enfermedades mitocondriales

AUTORES

1. David Guallar García. Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
2. Marta Miranda Hernández. Servicio de Neumología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
3. Andrés Millaruelo Rami. Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
4. Laura Miranda Mairal. Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
5. Marcos Buey Aguilar. Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
6. MªMercedes Garcia Dominguez. Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

RESUMEN

Las enfermedades mitocondriales son trastornos genéticos que resultan en un déficit energético debido a alteraciones en las proteínas encargadas de la generación de energía en las mitocondrias. El diagnóstico de las enfermedades mitocondriales es un desafío debido a la amplia variedad de manifestaciones clínicas y la falta de biomarcadores específicos y fiables. La estimación de la prevalencia de estas enfermedades es difícil debido al subdiagnóstico y la heterogeneidad clínica, pero se estima que afectan a aproximadamente 1 de cada 5.000 a 10.000 personas. En este artículo se expone una revisión sobre estas enfermedades, su clínica de presentación más frecuente y las pruebas diagnósticas para dichas patologías.

PALABRAS CLAVE

Enfermedades mitocondriales, diagnóstico, ADN mitocondrial.

ABSTRACT

Mitochondrial diseases are genetic disorders that result in energy deficits due to alterations in the proteins responsible for energy generation in the mitochondria. Diagnosis of mitochondrial diseases is challenging due to the wide variety of clinical manifestations and the lack of specific and reliable biomarkers. Estimating the prevalence of these diseases is difficult due to underdiagnosis and clinical heterogeneity, but they are estimated to affect approximately 1 in 5,000 to 10,000 people. This article provides a review of these diseases, their most common clinical presentation, and the diagnostic tests for these pathologies.

KEY WORDS

Mitochondrial diseases, diagnosis, mitochondrial DNA.

DESARROLLO DEL TEMA

Se ha realizado una revisión a 15 años sobre las enfermedades del mantenimiento del mtADN y las enfermedades mitocondriales en general. Para la realización del marco teórico se han empleado tratados de las áreas de conocimiento mencionadas (biología molecular, fisiología y bioquímica) y algunos artículos de revistas que exceden dicho periodo temporal.

Para la realización de este trabajo se han empleado diferentes bases de datos, entre las que se incluyen Alcorze, Dialnet, Pubmed, Cochrane, así como la biblioteca física de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza.

Con este trabajo se pretenden conseguir los siguientes objetivos:

1. El objetivo principal de este trabajo consiste en actualizar la información disponible en cuanto a la clínica y diagnóstico de estas enfermedades.
2. Exponer una aproximación al conocimiento actual sobre las enfermedades mitocondriales.
3. Facilitar una fuente de información para profesionales que deseen actualizar o incrementar su conocimiento sobre las patologías tratadas en este trabajo, a fin de lograr una mayor familiaridad con ellas. Especialmente para que los médicos de asistencia primaria puedan acercarse a las manifestaciones cambiantes pero reales de la enfermedad mitocondrial que facilite el adecuado diagnóstico de esta patología que se presenta de forma cada vez más frecuente y que involucra a todas las especialidades.

Las mitocondrias son orgánulos situados en el citoplasma celular e indispensables para las células eucariotas, cuya función principal es la de generar la energía necesaria para llevar a cabo la actividad o respiración celular. Por ello, las enfermedades mitocondriales son enfermedades de base genética que se caracterizan por un déficit energético debido a alteraciones en las proteínas que llevan a cabo la fosforilación oxidativa (OXPHOS)¹. Las proteínas requeridas para llevar a cabo la función mitocondrial provienen de dos fuentes genéticas, el ADN mitocondrial (mtADN) y el ADN nuclear (nADN). Por ello, mutaciones o errores en cualquiera de estos dos tipos de ADNs pueden resultar en una patología de tipo mitocondrial. La patología causada por alteración en el mtADN puede deberse tanto a mutaciones puntuales en el mtADN como a deleciones del mtADN o a depleción del mtADN. Los defectos de mantenimiento del mtADN son un grupo de patologías que engloban defectos cualitativos o cuantitativos del mtADN (múltiples deleciones o depleción)²⁾.

Las enfermedades mitocondriales suelen ser progresivas y multisistémicas, presentándose como un grupo heterogéneo de trastornos. Los órganos típicamente afectados son los que tienen una gran demanda energética, como el músculo esquelético y cardíaco, sin embargo, prácticamente cualquier órgano o tejido puede estar afectado. La diversidad de fenotipos que pueden expresar estas enfermedades supone un reto en la práctica clínica, especialmente en su diagnóstico. Pero, la dificultad diagnóstica se debe no sólo al amplio espectro de síntomas y signos que presenta, sino también a la ausencia de una detección sistemática fiable o a la falta de un biomarcador sensible y específico^3,5.

Por todo ello, estimar la prevalencia de estas enfermedades resulta extremadamente complicado. Algunos estudios sitúan la prevalencia de las enfermedades mitocondriales en general entre 1 de cada 5.000 a 10.000 habitantes⁴. El estudio más detallado al respecto, realizado en el noreste de Inglaterra, muestra una prevalencia estimada de 9,6 casos de enfermedades mitocondriales causadas por mutación en el nADN cada 100.000, y de 2,9 casos de enfermedades causadas por mutaciones en el mtADN por 100.000 habitantes^1,3. Todos los estudios coinciden en la dificultad de llegar a calcular una prevalencia real debido al infra diagnóstico y heterogeneidad clínica.

Lo que en tiempos fueron consideradas enfermedades raras a describir en las sesiones clínicas o en forma de casos clínicos en las revistas en la actualidad son trastornos que se observan con mayor frecuencia⁵. Debido al gran desconocimiento acerca de estas enfermedades el diagnóstico representa un reto clínico.

ASPECTOS CLÍNICOS DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES:

El amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial condiciona cuadros heterogéneos englobados bajo la denominación de enfermedades mitocondriales, reservándose el término citopatías mitocondriales para disfunciones de la cadena respiratoria mitocondrial⁵.

Si bien existen una serie de síndromes clínicos bien definidos, su característica principal es la heterogeneidad en sus manifestaciones, que viene en parte condicionada por los fenómenos de heteroplasmia, segregación mitótica y efecto umbral, debido a que, como se ha enunciado antes, cada tejido requiere un determinado porcentaje de mitocondrias afectadas para que se exprese el proceso⁶.

Las enfermedades mitocondriales pueden manifestarse a cualquier edad, en cualquier órgano que requiera energía, siendo los síntomas predominantes los neuromusculares. Debe sospecharse un defecto de la fosforilación oxidativa mitocondrial ante cualquier paciente que presente una asociación inexplicable de dos o más síntomas, con un curso clínico rápidamente progresivo, y que afecte tejidos y órganos aparentemente no relacionados⁷.

Prácticamente, cualquier síntoma o afectación orgánica puede ser reflejo de disfunción mitocondrial, siendo especialmente sugerentes los siguientes hechos⁸:

1. Evidencia de trastorno multistémico progresivo, que afecta en proporción y cronología variable al sistema nervioso central (SNC), sistema nervioso periférico (SNP), ojos, audición, musculatura estriada y corazón.
2. Oftalmoplejía externa progresiva, en especial si va asociada a retinitis pigmentaria.
3. Asociación de polimioclonías y ataxia.
4. Existencia de ataxia cerebelosa con trastornos sensoriales propioceptivos.
5. Debilidad muscular e intolerancia al ejercicio asociada a un síndrome neurológico.
6. Episodios neurológicos recurrentes y parcialmente progresivos (tipo ictus), tales como hemiparesia, hemianopsia, ceguera cortical o migraña.
7. Síndrome de talla baja y déficit de audición progresivo.

DIAGNÓSTICO ACTUAL DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES:

El diagnóstico actual de las enfermedades mitocondriales se fundamenta en la sospecha clínica, sugerida por los datos de anamnesis y exploración física y apoyada inicialmente por los resultados de exploraciones complementarias generales y específicas de disfunción mitocondrial.

Se detallan a continuación las exploraciones complementarias recomendadas actualmente para la aproximación diagnóstica a las enfermedades mitocondriales:

• Análisis bioquímico en plasma, lcr y orina
  • Lactato en plasma, lcr y orina⁹.
  • Aminoácidos en lcr, plasma y orina¹⁰.
  • Acilcarnitinas en plasma¹¹.
  • Ácidos orgánicos en orina^10,11,12.
  • Función hepática¹⁰.
  • Folato cerebral¹³.
  • En estudio: gelselina¹⁴.
• Estudio del ADN
  • Estudio depleción y/o deleción del mtADN¹⁵.
  • Estudio del ADN nuclear¹⁵.
• Pruebas de anatomía patológica e histoquimicas^10,16.
• Neuroimagen¹⁰.
• Diagnóstico prenatal y asesoramiento genético¹⁷.

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