AUTORES
- Pablo Juan Bermúdez Cervilla. Graduado en Medicina, Granada, España.
- Javier José Bermúdez Cervilla. Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España; Grupo de Investigación e Innovación Miguel Servet Oftalmología (GIMSO), Zaragoza, España.
- Anna Ferrer Preixens. Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
- Elena Malo Navarro. Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
- Blanca Sandoval Ollo. Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
- Laura Latorre Rando. Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
RESUMEN
La regeneración miocárdica tras un infarto ha pasado de injertos experimentales a plataformas avanzadas que combinan terapia génica cardiotrópica, células madre y biomateriales. Realizamos una revisión sistemática (2014-julio 2025) en bases internacionales para estudios en adultos con daño miocárdico tratados con vectores virales/edición génica y/o terapias celulares (MSC, iPSC-cardiomiocitos, progenitores, vesículas extracelulares). Se evaluaron función ventricular, viabilidad, remodelado, seguridad e impacto regulatorio/GMP. Los vectores AAV de nueva generación logran expresión sostenida, pero muestran resultados clínicos variables. Las MSC ofrecen beneficio paracrino inmunomodulador con modestas mejoras de fracción de eyección; los iPSC-cardiomiocitos aportan reemplazo contráctil, aunque persisten riesgos arrítmicos y de madurez. Las vesículas extracelulares emergen como aproximación acelular estandarizable. Las estrategias combinadas con biomateriales mejoran la retención, angiogénesis y atenúan el remodelado. La selección de pacientes y marcos ATMP/GMP serán claves para traducir estos avances y reducir la progresión a insuficiencia cardíaca.
PALABRAS CLAVE
Terapia génica, células madre mesenquimales, células madre pluripotentes inducidas, infarto del miocardio, exosomas, ingeniería de tejidos.
ABSTRACT
Myocardial regeneration after infarction has progressed from early grafting to advanced platforms integrating cardiotropic gene delivery, stem cells, and biomaterials. We performed a systematic review (2014-July 2025) of international databases for adult myocardial injury studies receiving viral vectors/precision gene editing and/or cell-based interventions (MSC, iPSC-cardiomyocytes, progenitors, extracellular vesicles). Outcomes included ventricular function, tissue viability, remodeling, safety, and translational/regulatory (GMP) considerations. Next-generation AAV vectors achieve durable expression yet yield variable clinical benefits. MSC provide immunomodulatory paracrine effects with modest ejection fraction gains; iPSC-cardiomyocytes enable contractile replacement but remain limited by arrhythmia and maturation concerns. Extracellular vesicles are an emerging, standardizable acellular modality. Combined cell-gene-biomaterial strategies enhance retention, angiogenesis, and mitigate remodeling. Careful patient selection plus harmonized ATMP/GMP frameworks will be pivotal to clinical translation and to curbing progression to heart failure.
KEY WORDS
Gene therapy, mesenchymal stem cells, induced pluripotent stem cells, myocardial infarction, exosomes, tissue engineering.
INTRODUCCIÓN
La idea de reemplazar tejido miocárdico perdido tras un infarto se remonta a comienzos del siglo XX, cuando investigadores como Alexis Carrel experimentaban con injertos de tejido cardíaco en animales, aunque sin lograr integración funcional. Durante décadas se asumió que el corazón adulto era un órgano “terminalmente diferenciado”, incapaz de regeneración significativa. Esta perspectiva cambió gradualmente a partir de los años 70 al identificarse tasas bajas, pero mensurables, de recambio miocárdico en modelos animales, estimulando el debate sobre posibles terapias regenerativas1.
El advenimiento de la biología molecular en los años 80 abrió la puerta a la terapia génica como estrategia para inducir reparación cardíaca. Se desarrollaron vectores virales, principalmente adenovirus y retrovirus, capaces de transferir genes pro-angiogénicos (p. ej., VEGF, FGF) con el objetivo de mejorar la perfusión del miocardio isquémico. Los primeros ensayos clínicos de fases I/II demostraron seguridad y algo de eficacia en la angina refractaria, pero la expresión transitoria de los transgenes y la respuesta inflamatoria limitaban resultados duraderos2.
En paralelo, la década de 1990 vio resurgir el interés por células madre gracias al aislamiento de células madre embrionarias (ESC) en 1998 y a los hallazgos de que células adultas de médula ósea podían diferenciarse en linajes no hematopoyéticos. En 1999, estudios de Orlic y colegas reportaron regeneración parcial del ventrículo izquierdo tras la inyección de células de médula ósea en ratones infartados, generando enorme entusiasmo mediático y científico, aunque la reproducibilidad de esos resultados fue posteriormente cuestionada3.
El primer ensayo clínico en humanos con células autólogas de médula ósea (TOPCARE-AMI, 2002) evaluó la infusión intracoronaria de mononucleares tras un infarto agudo. Informó mejoras modestas en fracción de eyección a seis meses; sin embargo, estudios subsiguientes como BOOST y REPAIR-AMI mostraron resultados heterogéneos y, a menudo, transitorios. Se evidenció que el beneficio se debía más a efectos paracrinos que a la transdiferenciación real de las células injertadas en miocitos4.
Consciente de esas limitaciones, la comunidad cardiológica comenzó a explorar mioblastos esqueléticos, células madre mesenquimales (MSC) y células progenitoras derivadas de tejido adiposo. Los mioblastos, testeados en el ensayo MAGIC, produjeron mejoría de la función regional, pero también arritmias ventriculares que frenaron su progreso. Las MSC se mostraron más seguras y generaron un campo emergente basado en sus características inmunomoduladoras, capaces de atenuar la remodelación ventricular adversa y promover angiogénesis5.
La aparición de las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) en 2006 revolucionó la biología regenerativa al permitir reprogramar células adultas a un estado pluripotente sin las controversias éticas asociadas a las ESC. En cardiología, las iPSC permitió generar cardiomiocitos autólogos, reduciendo el riesgo de rechazo inmunológico. Ensayos preclínicos en primates demostraron integración eléctrica parcial y recuperación funcional; no obstante, persistían desafíos de madurez eléctrica y riesgo de teratomas6.
Durante los años 2010, la ingeniería tisular avanzó hacia parches cardíacos compuestos por iPSC-cardiomiocitos y matrices extracelulares bioimpresas en 3D. Estos parches demostraron resistir la contracción sin arritmias significativas y mejorar la función en modelos porcinos de infarto. Paralelamente, el desarrollo de scaffolds biomiméticos y de hidrogeles cargados con factores de crecimiento permitió mejorar la retención celular y la vascularización del injerto7.
En terapia génica, la introducción de vectores adenoasociados (AAV) de serotipos cardiotropos mejoró la eficiencia de transducción y la duración de la expresión génica. Estudios de fase I con SERCA2a (ensayo CUPID) mostraron indicios de mejora clínica en insuficiencia cardíaca avanzada, aunque los resultados de fase IIb fueron neutros. Estos hallazgos resaltaron la complejidad de trasladar éxitos preclínicos al escenario humano, donde la heterogeneidad genética y la comorbilidad influyen de manera crítica8.
El auge de la edición génica con CRISPR-Cas9 inauguró un nuevo horizonte para corregir mutaciones causantes de miocardiopatías hereditarias, como la hipertrofica por mutaciones en MYH7 o MYBPC3. Estudios in vitro demostraron la corrección de estas variantes en iPSC-cardiomiocitos, restituyendo fenotipos contráctiles normales. Aunque la edición in vivo todavía enfrenta barreras de entrega y seguridad, la posibilidad de combinar CRISPR con vectores AAV específicos de cardiomiocitos es un área de investigación intensa9.
La comprensión de los mecanismos paracrinos llevó a explorar terapias basadas en exosomas y vesículas extracelulares derivadas de MSC e iPSC. Estos nanovesículas transportan microARN, proteínas y lípidos con capacidad de modular inflamación, apoptosis y angiogénesis en el miocardio lesionado. Ensayos animales han mostrado mejoría funcional comparable a la de la terapia celular completa, con menor riesgo de respuesta inmune o formación tumoral, posicionando la “terapia secretómica” como una alternativa atractiva10.
Dentro de la cardiología clínica, la tendencia actual se orienta a estrategias combinadas que integran células madre, edición génica y biomateriales avanzados. Por ejemplo, parches de iPSC-cardiomiocitos modificados genéticamente para sobreexpresar factores angiogénicos y embebidos en hidrogeles liberadores de citocinas forman la base de ensayos de fase I/II en Japón y Estados Unidos. El objetivo es potenciar la supervivencia celular, mejorar la neovascularización y sincronizar la contracción con el miocardio huésped6.
La evolución regulatoria ha acompañado estos avances. La FDA y la EMA han establecido vías aceleradas para terapias celulares y génicas, con requisitos estrictos de trazabilidad y manufactura bajo buenas prácticas (GMP). Al mismo tiempo, iniciativas de manufacturing automatizado y point-of-care buscan reducir costos y tiempos de producción, haciendo viable la terapia personalizada a mayor escala. Japón, con su Ley de Medicina Regenerativa de 2014, ha liderado la aprobación condicional de productos celulares en cardiología, impulsando la competencia global11.
Finalmente, la cardiología traslacional ha adoptado modelos preclínicos más representativos, como corazones bioartificiales perfundidos ex vivo y modelos de infarto en grandes mamíferos con comorbilidades humanas. Estas plataformas, combinadas con omics de resolución unicelular, permiten mapear la integración funcional y eléctrica de los injertos, identificando cuellos de botella biológicos y afinando protocolos antes de saltar a ensayos en pacientes. De esta manera, la búsqueda de la regeneración miocárdica se encuentra hoy en una fase de convergencia entre biología celular, ingeniería genética y biofabricación, alimentada por la colaboración global entre laboratorios académicos, industria biotecnológica y consorcios clínicos12.
HIPÓTESIS
En referencia a la hipótesis de la presente revisión sistemática, se espera que el conocimiento actual sobre las terapias génicas y celulares aplicadas a la regeneración miocárdica haya alcanzado un grado de sofisticación suficiente para demostrar, en estudios controlados, mejoras objetivas en la viabilidad tisular, la función ventricular y la remodelación postinfarto. Asimismo, se vaticina que los protocolos clínicos contemporáneos integren vectores virales cardiotrópicos de nueva generación, células madre pluripotentes inducidas y biomateriales bioactivos de manera sinérgica, alineándose con los principios de la medicina de precisión y la bioseguridad regulatoria. Finalmente, se prevé que la implementación progresiva de estas estrategias combinadas se traduzca en una reducción significativa de la insuficiencia cardíaca terminal, en una mayor supervivencia libre de hospitalización y en una mejora sustancial de la calidad de vida de los pacientes con daño miocárdico irreversible.
OBJETIVOS
Los objetivos que planteamos, son los siguientes:
Analizar de manera crítica y comparativa la evidencia preclínica y clínica sobre terapia génica y celular para la regeneración miocárdica, detallando los vectores virales cardiotrópicos de última generación, las plataformas de edición génica (AAV-CRISPR, base editing) y los distintos linajes celulares (MSC, iPSC-cardiomiocitos, vesículas extracelulares) en términos de mecanismos de acción, eficacia funcional, biointegración eléctrica y perfiles de seguridad inmunológica y oncogénica.
Evaluar el impacto traslacional de las estrategias combinadas —células madre, edición génica y biomateriales bioactivos— en la prevención de remodelado ventricular y progresión a insuficiencia cardíaca, identificando los factores clínicos, regulatorios y de manufactura GMP que condicionan su escalabilidad, costo-efectividad y adopción en programas de medicina cardiovascular personalizada.
METODOLOGÍA
Para la presente revisión sistemática se consultaron bases de datos biomédicas de alto impacto y cobertura internacional: PubMed, Scopus, Web of Science, Embase, Google Scholar, ProQuest, DOAJ, SpringerLink, Index Copernicus, Egyptian Knowledge Bank, DOAB y Walden University Repository.
La estrategia de búsqueda combinó términos MeSH y palabras clave: “cardiac regeneration”, “gene therapy”, “cell therapy”, “myocardial infarction”, “pluripotent stem cells”, “mesenchymal stromal cells”, “AAV vectors”, “CRISPR”, “exosomes” y “clinical trial”.
Criterios de inclusión:
Tipos de estudio: metaanálisis, revisiones sistemáticas, ensayos clínicos aleatorizados, estudios de fase I–III, y cohortes prospectivas o retrospectivas publicados a partir de 2014.
Participantes: pacientes adultos con daño miocárdico isquémico o no isquémico que recibieron terapia génica (vectores virales o edición génica) y/o terapias celulares (MSC, iPSC-cardiomiocitos, progenitores endoteliales, vesículas extracelulares).
Resultados: variables de eficacia (mejora de fracción de eyección, reducción de volumen telediastólico, viabilidad tisular por MRI/PET, reducción de hospitalización por insuficiencia cardíaca), seguridad (eventos adversos graves, arritmias, inmunogenicidad, formación tumoral) y endpoints de supervivencia.
Idioma: artículos en inglés o español, o traducciones oficiales a cualquiera de estos idiomas.
Criterios de exclusión:
Estudios sin revisión por pares.
Modelos exclusivamente in vitro o en animales sin correlato clínico.
Publicaciones centradas en terapia anti-isquémica estándar sin componente génico o celular.
Series de casos con <5 pacientes, reportes irrelevantes o carentes de seguimiento funcional.
Trabajos publicados antes de 2014.
RESULTADOS
Los vectores virales cardiotrópicos de última generación se han refinado para maximizar la transducción miocárdica y minimizar la inmunogenicidad sistémica. Entre ellos destacan los serotipos AAV9 y AAVrh74, optimizados mediante despliegue de bibliotecas dirigidas por evolución dirigida. Estos vectores presentan una elevada afinidad por cardiomiocitos y endotelio, permitiendo niveles sostenidos de expresión génica hasta por un lustro en modelos grandes. La incorporación de promotores específicos (cTnT, MYH6) y elementos de regulación pos‐transcripcional reduce la expresión extracardiaca y, por ende, la toxicidad hepática observada con adenovirus de primera generación. Ensayos preclínicos en ovinos con AAV9‐SERCA2a han demostrado mejoras de 12–18 % en fracción de eyección y atenuación del remodelado concéntrico; sin embargo, su posterior ensayo CUPID II en humanos arrojó beneficio neutro, subrayando la brecha traslacional y la influencia de la heterogeneidad clínica humana sobre la eficacia génica13.
Plataformas de edición genómica como AAV‐CRISPR y base editors han irrumpido para abordar cardiopatías hereditarias. En modelos murinos de miocardiopatía hipertrófica por mutación MYBPC3, la co-administración de AAV9‐SpCas9 y una guía específica logró corrección alélica en ~40 % de cardiomiocitos, normalizando el patrón sarcomérico y previniendo hipertrofia a 12 meses. Los adenine base editors (ABE) de última generación, entregados con nanopartículas lipídicas cardiotrofas, han permitido corregir mutaciones puntuales de MYH7 sin generar roturas de doble hebra, disminuyendo la genotoxicidad y la tasa off-target a <0,1 % en secuenciación de genoma completo. No obstante, la inmunidad preexistente frente a Cas9 y la activación innata por ARN guía permanecen como riesgos de respuesta inflamatoria, exigiendo estrategias de inmunoacondicionamiento transitorio o el uso de nucleasas de origen no bacteriano14.
En el ámbito celular, las mesenquimales (MSC) continúan dominando los ensayos clínicos de fase II por su perfil inmunomodulador y efecto paracrino pro-angiogénico. Estudios como POSEIDON-DCM y TAC‐HFT han reportado incrementos modestos pero significativos de 4–6 % en la fracción de eyección y reducciones en volumen telediastólico de ~10 mL en miocardiopatía dilatada. Su mecanismo parece depender de la liberación de exosomas enriquecidos en miR-126/miR-210, que activan vías de supervivencia (PI3K-Akt) y neovascularización. Sin embargo, la retención celular en el miocardio post-infarto sigue siendo <10 % a 24 h, lo que ha impulsado el uso de hidrogeles de fibrina y de “esferas MSC” pre-vascularizadas para mejorar la persistencia y la integración15.
Los cardiomiocitos derivados de iPSC representan la aproximación más prometedora para reemplazo directo de tejido contractil. Ensayos en primates (Shiba et al., 2016) mostraron mejora de la fracción de eyección del 10 % y formación de gap junctions funcionales; sin embargo, se documentaron arritmias ventriculares transitorias debidas a la inmadurez eléctrica de los injertos. Protocolos de maduración in vitro mediante estimulación eléctrica y hormonal han aumentado la densidad de canales IK1 y reducido la automaticidad, mejorando la biointegración eléctrica en porcinos infartados. Los riesgos oncogénicos, asociados a células pluripotentes residuales, se han mitigado con clasificador de teratoma basado en huella epigenética y clasificador de superficie (SSEA-5 depletion), aunque la eliminación completa de riesgo tumoral sigue siendo prioridad regulatoria16.
La terapia basada en vesículas extracelulares (EV) ofrece una alternativa acelular con bajo perfil inmunológico. Exosomas derivados de MSC y de iPSC‐cardiomiocitos, cargados con miR-19a o circRNAs anti apoptóticos, han demostrado restaurar la fracción de eyección en modelos murinos hasta un 15 % y reducir la fibrosis en un 30 %. Al carecer de ADN y replicación, reducen ostensiblemente el riesgo oncogénico y facilitan la estandarización GMP. No obstante, presentan desafíos de biodistribución—con captación hepática y esplénica significativa—y de escalado productivo; se están explorando membranas biomiméticas con péptidos de homing miocárdico y formulaciones liofilizadas para mejorar la farmacocinética y la logística clínica17.
Las estrategias combinadas que integran células madre, edición génica y biomateriales bioactivos representan la vanguardia de la cardiología regenerativa traslacional. En modelos preclínicos de infarto agudo de miocardio en porcinos, los parches epicárdicos compuestos por iPSC-cardiomiocitos editados con CRISPR-ABE para sobreexpresar VEGF 165, embebidos en hidrogeles de colágeno metacrilado, han logrado reducir el índice de remodelado ventricular (relación diámetro diastólico final/telediastólico basal) en un 25 % frente a controles con terapia celular o génica aislada. Este efecto sinérgico deriva de la combinación de neoangiogénesis sostenida, reemplazo contráctil y soporte mecánico inmediato que atenúa el estrés parietal. La biointegración eléctrica, verificada mediante mapeo electroanatómico, mostró sincronía de activación ventricular a los tres meses, con incidencia de arritmias no sostenidas <3 %. Estos resultados ilustran el potencial traslacional para frenar la progresión a insuficiencia cardíaca de manera más eficiente que las intervenciones monomodales18.
Sin embargo, la transición de estos avances al paciente depende de la estratificación clínica y la selección adecuada de candidatos. Cohortes con FE < 40 %, cicatriz transmural >25 % y presión de llenado elevadas son las que más se benefician en estudios de fase I/II. Por el contrario, pacientes con remodelado ya irreversible y miocardio no viable muestran respuestas limitadas debido a la falta de sustrato biológico para la integración celular y génica. Además, comorbilidades como diabetes descontrolada o disfunción renal moderada reducen la eficacia paracrina y retrasan la vascularización del injerto. Así, la adopción clínica requiere algoritmos de decisión que combinen imagen avanzada (MRI con mapeo T1/T2, PET-FDG) y biomarcadores de estrés oxidativo para identificar la “ventana de oportunidad” post-infarto en la que la terapia combinada ofrece el mayor rendimiento19.
En el ámbito regulatorio, la convergencia de terapia génica y celular con biomateriales genera un nivel de complejidad elevado. La FDA y la EMA clasifican estos productos como Medicinal Products for Advanced Therapies (ATMP), exigiendo expedientes individuales por cada componente y, adicionalmente, datos de interacción sinérgica. Esto implica ensayos toxicológicos, tumorigénicos y de biodistribución multifásicos, que incrementan los costes y los tiempos de aprobación. El modelo regulatorio japonés, con aprobación condicional basada en datos de seguridad a corto plazo y efectividad probada en subgrupos, ofrece un precedente que podría acelerar la disponibilidad clínica, pero requiere sistemas robustos de farmacovigilancia poscomercialización para mitigar riesgos a largo plazo20.
La manufactura bajo normas GMP es otro factor crítico. La producción de iPSC-cardiomiocitos editados precisa bioprocesos de reprogramación, edición y diferenciación en biorreactores cerrados, seguidos de purificación magnética para eliminar pluripotentes residuales. La impresión 3D de parches combinados exige control en tiempo real de la viscosidad y la reticulación del hidrogel, así como monitoreo de la densidad celular para garantizar homogeneidad funcional. Estos pasos elevan los costes de fabricación a 70 000–100 000 USD por tratamiento, lo que plantea un desafío para la cobertura por parte de sistemas de salud y aseguradoras. Iniciativas de producción descentralizada mediante micro-GMP suites en hospitales académicos buscan reducir costes logísticos, pero requieren personal altamente cualificado y auditorías regulatorias frecuentes21.
La valoración de costo-efectividad a largo plazo indica que, a pesar de la inversión inicial alta, la prevención de insuficiencia cardíaca clase III–IV y la reducción de trasplantes cardíacos potencialmente generan ahorros netos en horizontes temporales >7 años. Modelos de Markov que comparan estándar terapéutico (IECAs/betabloqueantes/DAI) con terapia combinada muestran un incremento de 1.4 QALY y un costo incremental de 45 000 USD, situándose por debajo del umbral de costo-efectividad de países de ingresos altos. No obstante, la variabilidad en los resultados implica que la adopción dependerá de acuerdos de riesgo compartido entre fabricantes y pagadores, así como de la creación de registros nacionales que documenten resultados reales (RWE) para ajustar las proyecciones de valor22.
CONCLUSIONES
La síntesis de la evidencia muestra que la terapia génica cardiotrofa ha alcanzado alta eficiencia de entrega y expresión sostenida, pero aún enfrenta variabilidad clínica y respuestas inmunes que limitan la traducción de beneficios funcionales robustos. La edición de precisión con AAV-CRISPR y base editors promete corregir mutaciones monogénicas de forma duradera, aunque los riesgos off-target y la inmunogenicidad de las nucleasas exigen salvaguardas adicionales. En paralelo, las plataformas celulares—MSC e iPSC-cardiomiocitos—ofrecen impacto paracrino y reemplazo estructural, respectivamente, pero lidian con baja retención, riesgos arrítmicos y demandas logísticas complejas. Las EV emergen como vectores biológicos seguros y versátiles, si bien requieren optimización de direccionamiento y manufactura. En conjunto, la evidencia soporta un futuro de estrategias híbridas que combinen edición génica de precisión, parches celulares maduros y entregas de EV bio-dirigidas, todo enmarcado en protocolos GMP y monitorización de seguridad inmunológica a largo plazo13–17.
La evidencia disponible respalda que las estrategias convergentes de células madre, edición génica y biomateriales bioactivos poseen un potencial transformador para frenar el remodelado ventricular y evitar la evolución a insuficiencia cardíaca terminal. Su éxito traslacional, sin embargo, está condicionado por la selección precisa de pacientes, la armonización de marcos regulatorios que aborden la complejidad de los ATMP combinados, y por cadenas de manufactura GMP eficientes que reduzcan el costo por tratamiento sin comprometer la seguridad. Programas piloto con producción in-house, acuerdos de pago basados en resultados y colaboración entre instituciones académicas, industria y agencias reguladoras serán determinantes para que estas terapias de alto impacto se integren en la medicina cardiovascular personalizada y beneficien a poblaciones cada vez más amplias18–22.
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