Una ictericia que mata

AUTORES

1. Yasmina Sánchez Prieto. Médico de Familia en Centro de Salud de Alhama de Aragón, Zaragoza.
2. Cristina Marco López. Médico de Urgencias de Hospital Royo Villanova, Zaragoza.
3. Blanca Hernández Labrot. Médico de Urgencias de Hospital Royo Villanova, Zaragoza.
4. Irene Uldemolins Gómez. Médico de Urgencias de Hospital Royo Villanova, Zaragoza.
5. Inmaculada Callejas Gil. Médico de Familia en Centro de Salud de la Almunia, Zaragoza.
6. María Jesús Prieto Iriarte. Celadora en el Hospital Clínico Universitario de Zaragoza.

RESUMEN

Varón de 70 años, acude a Urgencias tras presíncope con ictericia y bradipsiquia. Refiere estar en domicilio y comenzar de manera brusca a sentir malestar y sudoración.

A su llegada, presentaba una tensión arterial de 149/111 mmHg, taquicardia y saturación de oxígeno 90%. Desorientado, con tinte ictérico. A la exploración abdominal, dolor en epigastrio e hipocondrio derecho. Sensación de situación clínica global muy grave.

Inicialmente se sospechan síntomas hepáticos o biliares, se solicita ecografía y tomografía computarizada (TC) abdominal. Durante las exploraciones en el área de radiología, inesperadamente, la situación clínica del paciente empeora con taquipnea, estupor, mal llenado periférico, hipotensión, ictericia más marcada y aparición de eritema violáceo en los flancos.

Los resultados de laboratorio muestran hemólisis intensa, se realiza nuevo análisis sanguíneo pero persiste la hemólisis. En este momento sospechamos hemólisis desencadenada por frío en las muestras hemolizadas en laboratorio a temperatura ambiente y el deterioro de la situación clínica del paciente en radiología, donde la temperatura es más baja.

Procedemos a enviar las muestras en un recipiente con agua caliente (a 37ºC), con resultado de hiperbilirrubinemia a expensas de indirecta y eritroblastos (4%) en el frotis de sangre periférica. Prueba de Coombs positiva directa e indirecta para IgG y C3c.

Ante la sospecha de Enfermedad por crioaglutininas se inicia tratamiento con fármacos vasoactivos, inmunoglobulinas y corticoides sin respuesta clínico-analítica con evolución desfavorable.

PALABRAS CLAVE

Anemia, hemolisis, intravascular, crioaglutininas.

ABSTRACT

70 years old man, presents to A&E department after presyncope with jaundice and bradypsychia. He states that he was at home and suddenly he began to experience malaise and sweat.

At physical examination: BP: 149/111 mmHg, HR: 107 lpm, oxygen saturation 90%. Disorientated. Jaundice. Abdomen: pain in epigastrium and right hypochondrium, this appears to be a very serious clinical situation.

Initially, hepatic or biliary symptoms are suspected, ultrasound and abdominal CT are requested. During the explorations in the radiology area, unexpectedly, the clinical situation of the patient deteriorates with tachypnoea, stupor, poor peripheral filling, hypotension, more marked jaundice and appearance of violaceous erythema on the flanks.

The results from the laboratory showed intense haemolysis, a new blood test is performed but haemolysis persists. At this time, we suspect haemolysis triggered by cold at the samples hemolyzed in the laboratory at room temperature and the deterioration of the patient clinical situation in radiology, where the temperature is lower.

We proceed to send samples in a container with hot water (at 37ºC). Results: hyperbilirubinemia at the expense of indirect and erythroblasts (4%) in the peripheral blood smear. Direct and indirect positive Coombs test for IgG and C3c.

Given the suspicion of cold agglutinin Disease, treatment is started with vasoactive drugs, immunoglobulins and corticosteroids without clinical-analytic response with unfavorable evolution.

KEY WORDS

Anemia, hemolysis, intravascular, cold agglutinins.

PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO

Antecedentes personales:

1. Antecedentes médicos: Hipertensión arterial, accidente isquémico transitorio en 2013 (mononeuropatía isquémica del III par craneal izquierdo), carcinoma de próstata (39 sesiones de radioterapia en 2013), enfermedad de Crohn.
2. Antecedentes quirúrgicos: Artroplastia rodilla derecha, hernioplastia inguinal derecha, hidrocelectomía derecha.
3. No alergias medicamentosas conocidas.
4. Tratamiento médico actual: olmesartán/amlodipino/hidroclorotiazida 40/5/12.5 mg cada 12 horas, Trifusal 600 mg cada 24 horas, lansoprazol 30 mg cada 24 horas, mesalazina 120 mg cada 12 horas, tramadol/paracetamol 37.5/325 cada 12 horas.

Historia clínica:

Paciente de 70 años que acude a Urgencias por cuadro presincopal, tras lo cual la familia del paciente (mujer e hija que lo acompañan) evidencian ictericia y orinas de coloración oscura.

Relatan que el cuadro presincopal ha ocurrido cuando el paciente estaba en el cuarto de baño del domicilio particular, encontrándose previamente bien. Dicho cuadro ha sido precedido de malestar general y sudoración profusa. Tras este episodio de segundos de duración, sin pérdida de consciencia ni traumatismo craneal o traumatismo a ningún otro nivel, la familia encuentra al paciente bradipsíquico y evidencian coloración amarillenta de la piel y visualizan micción de coloración oscura; motivo por el cual deciden acudir a Urgencias.

No sensación distérmica. No tos o expectoración. No dolor abdominal. No alteraciones de ritmo o clínica miccional. No acolia. No antecedentes previos similares. No otra sintomatología de interés.

Como antecedente reciente, refieren inyección conjuntival bilateral en el día de ayer. Consulta con médico de atención primaria quién ante sospecha de conjuntivitis inicia tratamiento con dexametasona/tobramicina.

Exploración física:

1. Constantes en triaje: Tensión arterial: 149/111 mmHg, Frecuencia cardíaca: 107 lpm, Saturación de oxígeno por pulsioximetría: 90%, BM-test: 199 mg/dl.
2. Consciente y colaborador, desorientado en esfera temporal y espacial, normohidratación. Ictericia franca. Cara-cuello: no adenopatías palpables a nivel submandibular, cervical o supraclavicular. No ingurgitación yugular. Auscultación cardiaca: rítmica a 115 lpm, no soplos o extratonos. Auscultación pulmonar: normoventilación, sin ruidos patológicos. Eupneico en reposo. Abdomen: blando, depresible, discretamente doloroso de forma difusa, focalizando de forma predominante a nivel de epigastrio e hipocondrio derecho. No hay masas ni megalias. No signos de irritación peritoneal. Peristaltismo conservado. Exploración neurológica (dificultosa): lenguaje disártrico, pupilas isocóricas y normorreactivas, pares craneales conservados, campimetría por confrontación sin alteraciones, no dismetrías, reflejos miotáticos presentes y simétricos. Reflejo cutáneo-plantar flexor bilateral.

Pruebas complementarias

1. Bioquímica: Glucosa 228, Creatinina 1.42, Bilirrubina total 8.4, Bilirrubina directa 0.8.
2. Gasometría arterial basal: pH 7.46, pO2 52, pCO2 32, Saturación O2 90.9 %, Lactato 2.6.
3. Orina: sangre +++, glucosa ++.
4. Radiografía de tórax: marcada elongación aórtica ya presente en estudios previos. Sin alteraciones pleuro-parenquimatosas de evolución aguda.
5. Radiografía de abdomen: luminograma inespecífico.
6. Ecografía abdominal: sin hallazgos de interés.
7. TC toraco-abdominal: sin hallazgos de interés.

Diagnóstico diferencial en urgencias:

Sospecha de hemólisis intravascular.

Causas de hiperbilirrubinemia indirecta:

• Trastornos hemolíticos:
  • Hereditarios:
    • Esferocitotis/Eliptocitosis.
    • Deficiencia de deshidrogenasa glucosa-6-fosfato y cinasa de piruvato.
    • Anemia depranocítica.
  • Adquiridos:
    • Anemias hemolíticas microangiopáticas.
    • Hemoglobinuria paroxística nocturna.
    • Anemia acantocítica.
    • Anemia hemolítica autoinmune:
      • Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes:
        • Primaria o secundaria.
      • Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos:
        • Enfermedad por crioaglutininas.
        • Síndrome por crioaglutininas secundario:

Asociado a una enfermedad maligna.

Asociado a etiología infecciosa.

• Hemoglobinuria paroxística a frigore.
• Eritropoyesis ineficaz:
  • Deficiencias de cobalamina, ácido fólico, ferropenia grave y talasemia.

• Fármacos:
  • Rifampicina, Probenecid, Ribavirina.
• Cuadros hereditarios:
  • Síndrome de Crigler-Najjar, tipos I y II.
  • Síndrome de Gilbert.

EVOLUCIÓN

Inicialmente y ante la sospecha de cuadro de origen hepático por ictericia y orinas de coloración oscura descritas por la familia que se interpretaron en un primer momento como colúricas, se solicita ecografía abdominal con el objetivo de descartar alteraciones estructurales hepáticas o extrahepáticas. Dicha prueba será, a la larga, uno de los elementos claves en la sospecha diagnóstica y no por los hallazgos encontrados. Durante la realización de dicha prueba de imagen en el cuarto de ecografía y de forma brusca, se evidencia importante deterioro de la situación clínica del paciente en forma de taquipnea y estupor, motivo por el cual se decide finalizar la exploración radiológica, se avisa al Servicio de Urgencias y el paciente es trasladado al Box de Vitales.

Se revalúa de nuevo al paciente, encontrándose estuporoso, taquipneico, persistiendo la desorientación, con mal relleno periférico, ictericia más marcada y evidenciando dolor abdominal intenso a la exploración, además de eritema violáceo-azulado a nivel de ambos flancos abdominales no presente previamente.

Mientras se realiza dicha revaluación en el Box de Vitales, se van visualizando los resultados de las pruebas complementarias realizadas. La ecografía abdominal, que tuvo que interrumpirse por el empeoramiento franco del paciente, no revela alteraciones hepáticas ni a ningún otro nivel. Se constata intensa hemólisis en analíticas que interfiere en los resultados de potasio, transaminasas y estudio de coagulación. Es por ello por lo que se decide nueva extracción sanguínea, pero el laboratorio de Urgencias informa de que los nuevos tubos extraídos presentan intensa hemólisis que impide su correcta interpretación a pesar de intentos repetidos. En el análisis cuantitativo de orina, se objetiva que la coloración oscura de la orina corresponde con hematuria y no con coluria.

Ante dicha situación, se reinterroga a la familia y se decide realización de TC toraco-abdominal, donde no se evidencian hallazgos radiológicos que expliquen el cuadro clínico del paciente. La familia no aporta datos nuevos de los referidos en la anamnesis inicial y niegan antecedentes de consumo de tóxicos o toma de mediación diferente a la habitual del paciente.

En ese momento, el laboratorio de Urgencias valida los resultados de la bioquímica y hemograma obtenidos tras la primera valoración. Se objetiva hiperbilirrubinemia a expensas de bilirrubina indirecta, intensa leucocitosis con neutrofilia, discreta anemia macrocítica (Hb 12 g/dL) y eritroblastos (4 %) en el frotis de sangre periférica. Estos resultados, junto a la hematuria ya referida anteriormente, obliga al Servicio de Urgencias a descartar un trastorno hemolítico agudo que está provocando una hemólisis intravascular.

Con dichos resultados de las pruebas complementarias, la sospecha diagnóstica actual y el deterioro intenso y brusco del paciente tanto en domicilio como durante su estancia en Urgencias, dos aspectos adquieren vital importancia a la hora de la confirmación diagnóstica y el manejo del paciente. El primero de ellos es el hecho de que las muestras sanguíneas lleguen intensamente hemolizadas al laboratorio a temperatura ambiente. Este detalle conduce a pensar en el segundo aspecto: en el cuarto de ecografía del servicio de Radiología hay una menor temperatura que en el resto del servicio de Urgencias. Por ello, estos hallazgos orientan a que el cuadro clínico del paciente puede estar desencadenado o exacerbado por exposición al frío. Por lo tanto y en consenso con el servicio de Hematología, se procede a medidas físicas para mantener la temperatura corporal del paciente por encima de los 37 ºC y se deciden repetir extracciones sanguíneas, enviando las muestras al laboratorio en agua caliente (a 37 ºC aproximadamente). Además, se realiza prueba de Coombs directo e indirecto con resultado positivo para IgG y C3c.

Considerando la sospecha de Enfermedad por Crioaglutininas, el paciente es trasladado a UCI y se inicia tratamiento con inmunoglobulinas y corticoides a altas dosis sin respuesta clínico-analítica. El paciente se va anemizando progresivamente e inestabilizando hemodinámicamente a pesar de altas dosis de noradrenalina. Precisa intubación y conexión a ventilación mecánica, transfusión de concentrados de hematíes y tratamiento de trastornos de coagulación. A pesar del soporte circulatorio, respiratorio y hematológico, la evolución es desfavorable y el paciente fallece.

Diagnóstico final:

• Anemia hemolítica autoinmune:
  • Probable enfermedad por crioaglutininas.

DISCUSIÓN

Las anemias hemolíticas se definen como un aumento en la destrucción de eritrocitos en la circulación sanguínea. Desde el punto de vista clínico, son agudas o crónicas y varían desde leves hasta muy graves. Dentro de las anemias hemolíticas, encontramos las anemias hemolíticas autoimunes. Corresponde a un trastorno hematológico poco frecuente caracterizado por hemólisis provocada por autoanticuerpos dirigidos contra antígenos de la superficie de los hematíes¹. La incidencia se sitúa en torno a 0.61-1.3/100000 en el mundo occidental. El 66 % de los pacientes son mayores de 50 años al diagnóstico². El diagnóstico de anemia hemolítica en Urgencias puede establecerse ante la presencia de anemia, signos de eritropoyesis, haptoglobina baja, títulos altos de lactato deshidrogenasa e hiperbilirrubinemia a expensas de indirecta. El siguiente paso sería establecer la etiología autoinmune de la enfermedad, y ello se objetiva mediante el test de Coombs. Mediante dicha prueba diagnóstica, se demuestra la presencia de autoanticuerpos y/o productos de degradación del complemento en la superficie de los hematíes o en el suero del paciente. Otro paso a realizar dentro del proceso diagnóstico consiste en determinar el tipo de autoanticuerpo que ha provocado la destrucción del hematíe. Esto, unido al mecanismo fisiopatológico de hemólisis, definirá el tipo de anemia hemolítica autoinmune. Los tipos de anticuerpos más frecuentemente involucrados son anticuerpos calientes (75-90 %), siendo la mayor parte de las veces de tipo IgG y definiendo la anemia hemolítica por anticuerpos calientes³. Como último paso diagnóstico, hay que definir si el trastorno hemolítico autoinmune es idiopático (primario) o secundario a otra patología.

La anemia hemolítica por anticuerpos fríos corresponde al 25 % aproximadamente de las anemias hemolíticas autoinmunes. La prevalencia es de 1.6/100000 y la incidencia es de 0.1/100000². Los anticuerpos involucrados se denominan crioaglutininas y se definen por su capacidad para aglutinar hematíes a una temperatura por debajo de 32 ºC, con una temperatura óptima de 0-4 ºC⁴. La mayor parte de las crioaglutininas son de tipo IgM (90 %), aunque pueden hallarse IgG o IgA⁵. El descenso de temperatura de la sangre al pasar por partes acras de la circulación provoca la unión del anticuerpo a la superficie del hematíe con su posterior aglutinación y la consecuente activación del complemento. De forma habitual, aparece hemólisis extravascular por secuestro de los hematíes con el complejo C3 ligado a su superficie por parte del sistema reticuloendotelial (preferiblemente en hígado). Pero también se ha descrito hemólisis intravascular debido a que el complejo C3 de los hematíes que han sobrevivido al sistema reticuloendotelial es capaz de conformar el complejo de ataque a la membrana, provocando así destrucción intravascular de hematíes eritrocitos³.

La enfermedad por crioaglutininas primaria o idiopática se define por la ausencia de signos clínicos manifiestos de linfoma u otra enfermedad asociada. Sin embargo, hasta en un 94 % subyace un linfoma no Hodking oculto o subclínico (76 %) o una gammapatía monoclonal de significado incierto. Los tipos más frecuentes de linfoma son linfoma linfoplasmático (50 %) y linfoma de Zona Marginal.

El término de anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos secundaria ha de reservarse para aquellos pacientes en que la hemólisis es una manifestación y/o complicación de una enfermedad maligna bien definida (diferente de linfoma linfoplasmático o linfoma de zona marginal) o de determinados tipos de infecciones. Esta patología se ha descrito en linfoma difuso de células B, linfoma de Hodking, carcinomas (sobre todo de tipo renal), sarcomas, melanomas metastásicos o trastornos mieloproliferativos crónicos. Los cuadros infecciosos que más frecuentemente se asocian a este tipo de enfermedad corresponden con neumonías por Mycoplasma pneumoniae o infección por Virus Epstein-Barr³.

En cuanto al tratamiento, evitar exposición al frío y mantener caliente al paciente puede aliviar los síntomas y evitar exacerbaciones. Aunque es habitual el tratamiento con corticoides, su eficacia no ha sido probada en estudios realizados, y su uso debería reservarse ante hemólisis severa o ausencia de mejoría clínica. Tampoco resulta efectiva la esplenectomía debido a que la hemólisis extravascular ocurre de forma predominante a nivel hepático. Las transfusiones sanguíneas son seguras, pero su indicación absoluta sería inestabilización hemodinámica del paciente y tras haber calentado los concentrados de hematíes. La terapia que más eficacia ha demostrado hasta la fecha es la administración de Fludarabina y Rituximab en combinación³. El inconveniente sería la alta toxicidad, de forma que habría que valorar el beneficio-riesgo y en pacientes ancianos y con múltiples comorbilidades, es preferible el uso de Rituximab en monoterapia.

Las perspectivas de futuro pasan por la biterapia de Fludarabina y Rituximab a menor dosificación. También se está estudiando el uso de Eculizumab, típicamente administrado en hemoglobinuria paroxística nocturna, con altas tasas de remisión, lo cual podría modificar la hipótesis de que la hemólisis predominante en la anemia hemolítica por anticuerpos fríos es extravascular.

BIBLIOGRAFÍA

1. Luzzato L. Anemias hemolíticas y anemia consecutiva a hemorragia. En: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, et al, editores. Harrison principios de medicina interna. Vol 1. 17a ed. México: McGraw‐Hill; 2019. p. 652‐662.
2. Valent P, Lechner K. Diagnosis and treatment of autoimmune haemolytic anaemias in adults: a clinical review. Wien Klin Wochenschr. 2008; 120/5–6: 136–151.
3. Berentsen S, Tjønnfjord G. Diagnosis and treatment of cold agglutinin mediated autoimmune hemolytic anemia. Blood Reviews. 2012; 26(3): 107-115.
4. Lodi G, Resca D, Reverberi R. Fatal cold agglutinin-induced haemolyticanaemia: a case report. Journal of Medical Case Reports. 2010; 4: 252-253.
5. Gertz M. Management of cold haemolytic syndrome. British Journal of Haematology. 2012; 138: 422–429.